專利名稱：一種依替米貝中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及-法。
-種依替米貝中間體的制備方
背景技術(shù)：
依替米貝(Ezetimble，化學(xué)名1_ (4_氟苯基)-(3R) _[3_ (4_氟苯基)-(3S)-羥丙基]-(4S)-(4-酚基)-2_吖丁啶酮)，是由Schering-Plough制藥公司研發(fā)的新型膽固醇吸收抑制劑，于2002年在美國(guó)首次上市，是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的膽固醇吸收抑制劑，依替米貝不同于膽酸螯合劑，可選擇性抑制膽固醇的吸收，同時(shí)和辛伐他汀聯(lián)用被證明效果更好，另外，依替米貝對(duì)阿茲海默氏癥的治療作用正在臨床試驗(yàn)中。鑒于依替米貝的較好療效以及良好的市場(chǎng)反映，關(guān)于該藥物的合成研究報(bào)道較多，其中最可行也是研究的比較多的Schering-Plough制藥公司在專利文獻(xiàn)W00034240中
公開(kāi)的路線如下式所示
權(quán)利要求
1.一種依替米貝中間體的制備方法，包括(1)攪拌條件下，將4-(4-氟苯甲?；?丁酸加入到有機(jī)溶劑A中，然后加入氯化試劑， 進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，環(huán)合反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得到6- (4-氟苯基)-3，4- 二氫吡喃-2-酮；(2)將步驟(1)得到的6-(4_氟苯基)-3，4_二氫吡喃-2-酮溶解于溶劑B中，將溶解后的溶液加入到有機(jī)溶劑B、(S)-4-苯基噁唑烷酮和有機(jī)堿混合形成的反應(yīng)體系中，進(jìn)行縮合反應(yīng)，縮合反應(yīng)完成后，經(jīng)后處理得到(4S) -3- [5- (4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依替米貝中間體的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑A 包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃和甲苯中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的依替米貝中間體的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑A 為二氯甲烷或甲苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依替米貝中間體的制備方法，其特征在于，所述的氯化試劑包括氯化亞砜或草酰氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依替米貝中間體的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的環(huán)合反應(yīng)溫度為30 90°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依替米貝中間體的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的4-(4-氟苯甲?；?丁酸與氯化試劑的投料摩爾比為1 1.1 5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依替米貝中間體的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑B 為甲苯或二甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依替米貝中間體的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)堿為三乙胺、三丙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依替米貝中間體的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的縮合反應(yīng)溫度為45°C 100°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依替米貝中間體的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮及有機(jī)堿與步驟(1)中的4-(4-氟苯甲?；?丁酸的投料摩爾比為0. 8 1. 2 1 3 1。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種依替米貝中間體的制備方法，包括(1)攪拌條件下，將4-(4-氟苯甲?；?丁酸加入到有機(jī)溶劑A中，然后加入氯化試劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)完全后處理得到6-(4-氟苯基)-3，4-二氫吡喃-2-酮；(2)將6-(4-氟苯基)-3，4-二氫吡喃-2-酮溶解于溶劑B中，將溶解后的溶液加入到有機(jī)溶劑B、(S)-4-苯基噁唑烷酮和有機(jī)堿混合形成的反應(yīng)體系中，進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)完成后處理得到(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。本發(fā)明采用廉價(jià)易得的氯化亞砜，草酰氯和三乙胺等原料，成本低，收率高，且整個(gè)制備方法簡(jiǎn)單，易于實(shí)施，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07D263/26GK102285932SQ20111025657
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月1日
發(fā)明者余長(zhǎng)泉, 楊健 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)