專利名稱：對苯醌衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及可作為1-型纖溶酶原激活物抑制劑(PA1-1)的抑制劑——對苯醌衍生物及其藥物組合物和醫(yī)藥用途。技術(shù)背景
尿激酶系統(tǒng)(the urokinase plasminogen activator system, uPA system)由 uPA、uPAR 以及兩個(gè)特異性抑制因子 PA1-1 (plasminogen activator inhibitor-1)和 PA1-2組成,它參與調(diào)控著許多重要的生理過程如纖維蛋白溶解(fibrinolysis),細(xì)胞的粘附、侵染和轉(zhuǎn)移等(I)。在該系統(tǒng)中，uPA屬于絲氨酸蛋白酶(Serine protease)家族,與細(xì)胞膜上的uPAR結(jié)合后，uPA能特異地催化無活性的纖維蛋白酶原(plasminogen)轉(zhuǎn)變成活性的纖維蛋白酶(Plasmin)，后者能降解胞外基質(zhì)中包括纖維蛋白在內(nèi)的多種蛋白從而調(diào)控著許多重要的生理病理過程。PA1-1是絲氨酸蛋白酶抑制劑(Serpin)家族的重要成員，是uPA在體內(nèi)的天然抑制劑，分子量約42KDa，由379個(gè)氨基酸組成，其三維結(jié)構(gòu)由3個(gè) β _sheet、9 個(gè) a -helix 以及一個(gè)活性中心環(huán)(reactive centre loop,RCL)組成。其中， RCL是PA1-1發(fā)揮抑制活性的重要部位，它能插入到其靶酶纖溶酶原激活物(PA)的催化中心并與其共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致靶酶催化中心構(gòu)象變形而失活。作為uPA系統(tǒng)的重要組成，PA1-1 不僅與血栓性疾病相關(guān)，而且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展亦緊密聯(lián)系(2，3)。
PA1-1與血栓性疾病的關(guān)系纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)失衡是血栓形成和動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要原因。血液的正常流動有賴于血漿凝血和纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡，PA與其生理抑制因子PA1-1則是維持該平衡的主要調(diào)控因子，二者相互作用調(diào)節(jié)維持了正常的血漿纖 溶活性(4)。在生理?xiàng)l件下，機(jī)體通過PA調(diào)控的纖維蛋白酶活性清除體內(nèi)形成的纖維蛋白，防止其在血管壁及其他組織沉積；同時(shí)又通過PA1-1等調(diào)控的抗纖溶系統(tǒng)控制血液中的纖維蛋白酶活性在一定范圍內(nèi)，避免纖溶過度而出現(xiàn)出血傾向。換言之，一旦血液循環(huán)中 PA1-1水平升高或PA活性受抑制，則會造成局部纖溶活性受抑制，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，容易誘發(fā)血栓形成(5)。血栓的形成使PA1-1活性進(jìn)一步增加，加速了纖維蛋白的形成，使其在體內(nèi)尤其是在血管壁上沉積，刺激血管平滑肌細(xì)胞(SMC)增生和遷移，誘導(dǎo)低密度脂蛋白與SMC結(jié)合，大量沉積于細(xì)胞外基質(zhì)，使血管基底膜增厚，血管壁僵硬，加速了動脈粥樣硬化的進(jìn)程(6)。目前PA1-1被認(rèn)為是檢測心肌梗死(7)和動脈粥樣硬化⑶等血栓性疾病的標(biāo)記物之一(9)。PA1-1抑制劑可被應(yīng)用于預(yù)防和治療許多血栓性疾病的發(fā)生，如動脈粥樣硬化、心肌梗死及腦血栓等(3)。
PA1-1與腫瘤的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤組織如肝癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等局部組織中均檢測到PA1-UuPA以及uPAR的水平異常升高(10，11)。目前PA1-1已經(jīng)被美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)確定為乳腺癌檢測的首選標(biāo)志物(12)。此外，PA1-1基因敲除的小鼠具有與正常小鼠一樣的生殖能力，在組織學(xué)檢查上也沒發(fā)現(xiàn)明顯異常(13)，卻能阻止癌細(xì)胞的侵染以及血管形成(14)。關(guān)于PA1-1在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中的作用機(jī)制有多種假說，其中比較有說服力的是“玻連蛋白(Vitronectin，VN)介導(dǎo)”的假說細(xì)胞外基質(zhì)ECM包括基底膜和間隙間質(zhì)具有維持細(xì)胞組織形態(tài)的作用，是細(xì)胞間相互作用的重要場所，腫瘤細(xì)胞必須首先要通過ECM的降解，才能發(fā)生腫瘤細(xì)胞的浸潤和遷移，并轉(zhuǎn)移到他處(15)。有證據(jù)表明，高水平的PA1-1會降低腫瘤細(xì)胞對胞外基質(zhì)的粘附能力(16)。在血漿中PA1-1與VN具有很高的親和力，幾乎所有激活態(tài)的PA1-1都被VN所結(jié)合，而除了 PA1-1 外,VN還能與尿激酶受體以及整合素(integrin)等多種細(xì)胞粘附蛋白結(jié)合,對細(xì)胞的粘附和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要的作用。由于這些蛋白包括PA1-1與VN的結(jié)合位點(diǎn)幾乎都在VN的同一個(gè)區(qū)域，因此PA1-1很可能競爭地抑制了尿激酶受體和整合素介導(dǎo)下的細(xì)胞與VN的粘附作用從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵染和轉(zhuǎn)移，如PA1-1能抑制MCF7細(xì)胞對VN的粘附(17)。由于轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是腫瘤治療失敗的最主要原因，因此目前PA1-1被認(rèn)為是抗惡性腫瘤的一個(gè)重要靶標(biāo)⑵。
因此，PA1-1抑制劑對于惡性腫瘤和血栓性疾病的治療具有十分重要的意義。
我們通過隨機(jī)藥物篩選實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一類具有對苯醌結(jié)構(gòu)骨架的新型PA1-1抑制劑——信筒子醌(Embelin)，它具有顯著的PA1-1抑制活性(IC5tl = 4.94 μ M)。在對其進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造和修飾后，發(fā)現(xiàn)了一批活性明顯提高的衍生物。
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本發(fā)明的一個(gè)目的是提供如式⑴所示的對苯醌衍生物
權(quán)利要求
1.具有下式(I)的對苯醌衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的對苯醌衍生物，其特征在于，所述對苯醌衍生物選自下述化合物中
3.—種藥物組合物，其特征在于，它包含權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的對苯醌衍生物。
4.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的對苯醌衍生物在制備用于治療腫瘤和血栓性疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了對苯醌衍生物及其藥物組合物和醫(yī)藥用途。所述對苯醌衍生物具有對1-型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的抑制活性；細(xì)胞水平上，該化合物能抑制HepG2肝癌細(xì)胞的遷移能力；體外實(shí)驗(yàn)表明該化合物對纖維蛋白凝塊形成的具有抑制作用?？梢宰鳛橹委熌[瘤、血栓性疾病的藥物。
文檔編號C07C50/30GK103030549SQ201110304439
公開日2013年4月10日 申請日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者黃明東, 胡立宏, 林忠輝, 張貴平, 洪澤彬, 陳方磊 申請人:中國科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所, 中國科學(xué)院上海藥物研究所