專利名稱：頭孢拉宗的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域,具體而言,本發(fā)明涉及一種頭孢拉宗(Cefbuperazone)的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢拉宗(cefbuperazone)，化學(xué)名為(6R，7S)~7~ [ (2R, 3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-羥基-1-氧代丁基]氨基]-7-甲氧基-3- [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是日本富山化學(xué)工業(yè)制藥株式會社于70年代研發(fā)、1985年上市的第三代頭孢類抗菌素，其結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種頭孢拉宗的制備方法，所述制備方法包括:在O 5°C的溫度下并在甲苯磺酸銅的存在下，使D- α - (4-乙基-2，3- 二氧-哌嗪甲酰胺基)-β - (S)羥丁酸與草酰氯進(jìn)行酰氯化反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括:酰氯化反應(yīng)后減壓蒸餾反應(yīng)物，然后加入二氯甲烷溶解并減壓蒸餾； 優(yōu)選地，進(jìn)行兩次加入二氯甲烷溶解并減壓蒸餾的操作。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟: 1)在O 5°C的溫度下，以甲苯磺酸銅為催化劑，使D-α-(4-乙基-2，3_ 二氧-哌嗪甲酰胺基)-β - (S)羥丁酸與草酰氯進(jìn)行酰氯化反應(yīng)得到D- α - (4-乙基-2，3- 二氧-哌嗪甲酰胺基)-P-(S)羥丁酰氯，然后減壓蒸餾，之后向剩余的油狀物中加入二氯甲烷，再次減壓蒸餾；優(yōu)選地，之 后再向剩余的油狀物中加入二氯甲烷，再次減壓蒸餾； 2)在-55 -50°C的溫度下，向經(jīng)步驟I)得到的殘余物中加入7β -氨基-7 α -甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8_氧代-5-硫-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯和吡啶，然后在-35 -30°C的溫度下反應(yīng)得到頭孢拉宗二苯甲酷； 3)室溫攪拌下，使經(jīng)步驟2)得到的頭孢拉宗二苯甲酯與三氟乙酸反應(yīng)得到頭孢拉宗。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括步驟4)以進(jìn)一步純化頭孢拉宗: 4)將經(jīng)步驟3)得到的頭孢拉宗溶解后加入甲醇和活性炭進(jìn)行純化。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中草酰氯與D- α - (4-乙基-2，3- 二氧-哌嗪甲酰胺基)-β - (S)羥丁酸的摩爾比為草酰氯:D-a-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-13_(S)羥丁酸=I 1.1: 1，優(yōu)選的，草酰氯:D-a-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羥丁酸=1.1: I ； 優(yōu)選地，酰氯化反應(yīng)完成后，在溫度為30 35°C，真空度為-0.09 0.1MPa的條件下，減壓蒸餾使反應(yīng)體系的體積減少至幾乎無或無餾出液，然后向剩余的油狀物中加入二氯甲烷，混合均勻后再次在溫度為30 35°C，真空度為-0.09 0.1MPa的條件下，減壓蒸餾至幾乎無或無餾出液； 進(jìn)一步優(yōu)選地，兩次進(jìn)行加入二氯甲烷溶解并再次在溫度為30 35°C，真空度為-0.09 0.1MPa的條件下，減壓蒸餾直到幾乎無或無餾出液，反應(yīng)液變成粘稠狀油狀物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)包括: 在-55°C -50°C的溫度下，向經(jīng)步驟I)得到的殘余物中加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8_氧代-5-硫-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯和吡啶，然后在_35°C -30°C的溫度下反應(yīng)，反應(yīng)液澄清后升溫至室溫，依次用3%鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌反應(yīng)液，干燥有機(jī)相，過濾后在溫度為30 35°C，真空度為-0.09 0.1MPa的條件下減壓蒸除溶劑至幾乎無或無餾出液，然后抽濾得到的殘余物，真空干燥得到頭孢拉宗二苯甲酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中加入的吡啶與7 β -氨基-7 α-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯的摩爾比為2.5 3.0: I ；優(yōu)選地，步驟2)中加入的吡啶、7 β-氨基-7 α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑_5_基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯與經(jīng)步驟I)得到的D- α - (4-乙基-2，3- 二氧-哌嗪甲酰胺基)-β - (S)羥丁酰氯之間的摩爾比為2.5 ·3.0: I: 1.4 1.6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)包括: 室溫攪拌下，使經(jīng)步驟2)得到的頭孢拉宗二苯甲酯與三氟乙酸反應(yīng)，反應(yīng)完成后加入乙酸乙酯，并在室溫攪拌下加入石油醚，析出固體后抽濾，將得到的濾餅溶于丙酮中，然后抽濾，并將濾餅真空干燥得到 頭孢拉宗粗品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中頭孢拉宗二苯甲酯與三氟乙酸的比為頭孢拉宗二苯甲酯10克:三氟乙酸15 25毫升。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)包括: 將經(jīng)步驟3)得到的頭孢拉宗粗品溶于二氯甲烷，然后加入甲醇和活性炭，抽濾，并將得到的濾液在溫度為35 45°C，真空度為-0.09 0.1MPa的條件下減壓蒸餾以去除3/4的溶劑，之后向殘留溶液中加入丙酮攪拌以析出固體，抽濾，真空干燥得到的濾餅。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢拉宗的制備方法，所述制備方法包括在0～5℃的溫度下并在甲苯磺酸銅存在下，使D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羥丁酸與草酰氯進(jìn)行酰氯化反應(yīng)。此外，本發(fā)明提供的制備方法還包括酰氯化反應(yīng)后減壓蒸餾反應(yīng)物，然后加入二氯甲烷并再次減壓蒸餾。本發(fā)明的頭孢拉宗制備方法能夠提高中間產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率，并且提高最終產(chǎn)物頭孢拉宗的純度。
文檔編號C07D501/04GK103145737SQ201110403228
公開日2013年6月12日 申請日期2011年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月7日
發(fā)明者江躍, 黃滔, 肖鴻 申請人:珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司, 珠海保稅區(qū)麗達(dá)藥業(yè)有限公司