專利名稱：一種頭孢拉宗鈉新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢拉宗鈉新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢拉宗鈉(Cefbuprazone Sodium)為頭霉素類抗生素，由日本富山化學(xué)公司開發(fā)，與1985年上市。頭孢拉宗鈉抗菌作用與頭孢美唑類似，系廣譜抗生素，特別是對大腸桿菌、克雷伯菌屬、檸檬酸菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬和吲哚陽性變形桿菌有良好的抗菌力。對各種細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定，對β內(nèi)酰胺產(chǎn)生菌也有較強的抗菌作用?，F(xiàn)有頭孢拉宗鈉的制備方法有凍干法和溶媒析晶法。美國專利文獻US4263292公開了一種采用凍干法制備頭孢拉宗鈉的方法，但由凍干法制備的頭孢拉宗鈉存在雜質(zhì)含量高、穩(wěn)定性較差以及不利于長期貯存的不足，此外，凍干法對于生產(chǎn)設(shè)備的要求高，設(shè)備投入大’且能耗消耗大,生產(chǎn)成本較高。公開號為CN101274937A的中國發(fā)明專利，公開了一種以溶媒結(jié)晶析出的方式制備頭孢拉宗鈉的方法，該方法在頭孢拉宗鈉水溶液加入大量乙醇、異丙醇或丙酮以析出固體產(chǎn)品。相對于凍干工藝該方法簡單易行，可以經(jīng)濟、規(guī)模化生產(chǎn)，但是采用該方法制備出的產(chǎn)品為無定形固體，在質(zhì)量上存在穩(wěn)定性差、晶體流動性差等不足。公開號為CN101830916A的中國發(fā)明專利，公開了一種制備頭孢拉宗鈉水合物的方法，該方法將頭孢拉宗酸在適量的水中與成鈉劑反應(yīng)，形成鈉鹽水溶液后加入丙酮與異丙醇的混合溶劑冷卻析出固體，再將固體溶解于少量水中加入丙酮與異丙醇混合溶劑進行重結(jié)晶得到頭孢拉宗鈉水合物。該方法制得的頭孢拉宗鈉水合物也是無定形固體，產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差。為了更好的滿足制藥需要，有必要尋求一種穩(wěn)定性更好的頭孢拉宗鈉新晶型及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定性好、顆粒流動性好的頭孢拉宗鈉晶型及其制備方法。本發(fā)明所述的頭孢拉宗鈉新晶型，該晶型的粉末X-射線衍射圖以2 Θ角表示在 8.975±0.2°、23.144±0.2°、26.661±0.2°、27.840±0.2°、30.258±0.2 °、31.557±0.2。、34.335±0.2°、35.734±0.2。、41.929±0.2°、43.328±0.2。處具有特征峰。較好地，上述頭孢拉宗鈉新晶型的粉末X-射線衍射圖中，2 θ角在8.975±0.2°處的峰強比為100 %，2 Θ角在23.144±0.2 °處的峰強比不低于15 %，2 Θ角在30.258±0.2°處的峰強比不低于8%。本發(fā)明所述頭孢拉宗鈉新晶型呈明顯顆粒狀，流動性好，其紅外吸收光譜在3415cm \2992cm \2934cm \2362cm \ 1578cm \ 1441cm \ 1026cm \649cm 1 處具有特征吸收峰。上述頭孢拉宗鈉新晶型的制備方法為:將頭孢拉宗酸分散于甲醇中，加入成鈉劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至4.0 7.0，加入溶析劑冷卻析晶，過濾，干燥，即得。上述方法中，所述甲醇的用量為可以溶解頭孢拉宗酸的量，較為優(yōu)選的，選擇頭孢拉宗酸的用量與甲醇用量的重量體積比為Ig:1 20ml，更優(yōu)選的是Ig: 2 10ml。所述的成鈉劑可以是乙酸鈉或異辛酸鈉，優(yōu)選乙酸鈉。所述的溶析劑為可與甲醇混溶的溶劑即可，通?？梢允沁x自乙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一種或任意兩種以上的組合；優(yōu)選是乙醇和/或丙酮。當(dāng)溶析劑為兩種以上物質(zhì)的組合時，它們之間的配比可為任意配比。所述溶析劑的用量與甲醇用量的體積比為8 20: 1，優(yōu)選10 15: I。在加入溶析劑后，通常是冷卻至-5 -20°C析晶。

干燥的方式及溫度按現(xiàn)有常規(guī)工藝進行，通常采用真空干燥的方式，溫度控制在30 50 。為了脫色及去除熱源，可以在加入成鈉劑調(diào)節(jié)pH值后，先加入活性炭脫色，然后過濾，再在過濾所得的濾液中加入溶析劑進行冷卻析晶。所述活性炭的用量通常為頭孢拉宗酸用量的5 10%，脫色的時間一般為20 40min ;過濾通常采用孔徑為0.2 0.4 μ m的微孔濾膜進行。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種頭孢拉宗鈉的新晶型及其制備方法，所述的頭孢拉宗鈉新晶型呈明顯顆粒狀、流動性好、產(chǎn)品穩(wěn)定性好，制備方法簡單易控，可操作性好。


圖1為本發(fā)明所述頭孢拉宗鈉新晶型的光學(xué)顯微鏡照片；圖2為本發(fā)明所述頭孢拉宗鈉新晶型的X-射線衍射圖譜；圖3為本發(fā)明所述頭孢拉宗鈉新晶型的熱重分析圖譜；圖4為本發(fā)明所述頭孢拉宗鈉新晶型的紅外光譜圖譜。
具體實施例方式下面以具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。實施例1取10.0g頭孢拉宗酸分散于20ml甲醇中，于20°C下分批加入乙酸鈉以調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.0，然后加入0.5g活性炭脫色30min，用孔徑為0.22 μ的微孔濾膜過濾，向濾液中加入200ml乙醇，攪拌均勻后冷卻至-10°C進行析晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌后于40°C條件下真空干燥24h，得到白色頭孢拉宗鈉結(jié)晶8.2g，收率82%，HPLC純度:97.5%。所得頭孢拉宗鈉結(jié)晶呈明顯顆粒狀，于掃描電子顯微鏡下觀察，照片如圖1所示。對上述所得頭孢拉宗鈉結(jié)晶進行X-射線衍射分析、熱重分析和紅外光譜表征鑒定，其結(jié)果如圖2、3和4所示。
實施例2取5.0g頭孢拉宗酸分散于20ml甲醇中，于20°C下分批加入乙酸鈉以調(diào)節(jié)溶液的PH值至5.5，然后加入0.3g活性炭脫色30min，用孔徑為0.22 μ的微孔濾膜過濾，向濾液中加入250ml丙酮，攪拌均勻后冷卻至_5°C進行析晶，過濾，濾餅用丙酮洗滌后于40°C條件下真空干燥24h，得到白色頭孢拉宗鈉結(jié)晶4.3g，收率86%，HPLC純度:97.7%。實施例3取10.0g頭孢拉宗酸分散于IOml甲醇中，于20°C下分批加入異辛酸鈉以調(diào)節(jié)溶液的PH值至5.0，然后加入0.5g活性炭脫色20min，用孔徑為0.4 μ的微孔濾膜過濾，向濾液中加入120ml異丙醇，攪拌均勻后冷卻至_20°C進行析晶，過濾，濾餅用適量異丙醇洗滌后于45°C條件下真空干燥20h，得到白色頭孢拉宗鈉結(jié)晶8.3g，收率83%，HPLC純度:97.2%。實施例4取10.0g頭孢拉宗酸分散于15ml甲醇中，于20°C下分批加入異辛酸鈉以調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.0，然后加入0.5g活性炭脫色40min，用孔徑為0.22 μ的微孔濾膜過濾，向濾液中加入80ml異丙醇和80ml丙酮，攪拌均勻后冷卻至_20°C進行析晶，過濾，濾餅用適量異丙醇洗滌后于45°C條件下真空干燥24h，得到白色頭孢拉宗鈉8.26g，收率82.6%,HPLC純度:98.2%。實施例5取8.0g頭孢拉宗酸分散于24ml甲醇中，于20°C下分批加入乙酸鈉以調(diào)節(jié)溶液的pH值至5.5，然后加入0.5g活性炭脫色30min，用孔徑為0.22 μ的微孔濾膜過濾，向濾液中加入150ml乙酸乙酯和IOOml丙酮，攪拌均勻后冷卻至_20°C進行析晶，過濾，濾餅用適量丙酮洗滌后于45°C條件下真空干燥24h，得到白色頭孢拉宗鈉6.Sg,收率85%，HPLC純度:97.3%。實施例6取10.0g頭孢拉宗酸分散于30ml甲醇中，然后向其中加入異辛酸鈉以調(diào)節(jié)溶液的pH值至4.0,然后加入360ml四氫呋喃,攪拌均勻后冷卻至_15°C進行析晶,過濾,濾餅用適量異丙醇洗滌后于30°C條件下真空干燥20h，得到淺黃色頭孢拉宗鈉結(jié)晶7.6g，收率76%，HPLC 純度:96.6%o實施例7取10.0g頭孢拉宗酸分散于50ml甲醇中，然后向其中加入乙酸鈉以調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0，然后加入500ml甲基叔丁基醚，攪拌均勻后冷卻至_8°C進行析晶，過濾，濾餅用適量異丙醇洗滌后于50°C條件下真空干燥30h，得到淺黃色頭孢拉宗鈉結(jié)晶6.7g，收率67%，HPLC 純度:97.8%0將本發(fā)明所述的頭孢拉宗鈉新晶型和頭孢拉宗鈉凍干品進行加速穩(wěn)定性試驗:在RH65%>30°C條件下，將本發(fā)明實施例1、2和3制得的頭孢拉宗鈉結(jié)晶及頭孢拉宗鈉凍干品密閉于西林瓶中進行6個月的加速穩(wěn)定性試驗。HPLC法測定頭孢拉宗鈉含量與有關(guān)物質(zhì)的條件:C18(150mm*4.6mm，5ym);以四丙基溴化銨溶液-乙腈-醋酸-醋酸鈉緩沖液(PH5.0) (71: 25: 4)為流動相；柱溫為室溫，流速lml/min ;檢測波長為254nm。
加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果如表I所示:表1:
權(quán)利要求
1.一種頭孢拉宗鈉新晶型，其特征在于:該晶型的粉末X-射線衍射圖以2 Θ角表示在 8.975±0.2°、23.144±0.2°、26.661±0.2°、27.840±0.2°、30.258±0.2 °、31.557±0.2。、34.335±0.2°、35.734±0.2°、41.929±0.2°、43.328±0.2° 處具有特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉新晶型，其特征在于:該晶型的粉末X-射線衍射圖中，2Θ角在8.975±0.2°處的峰強比為100%，2Θ角在23.144±0.2°處的峰強比不低于15%，2Θ角在30.258±0.2°處的峰強比不低于8%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢拉宗鈉新晶型，其特征在于:該晶型的紅外吸收光譜在 3415cm \2992cm \2934cm \2362cm \ 1578cm \ 1441cm \ 1026cm \649cm 1 處具有特征吸收峰。
4.權(quán)利要求1所述頭孢拉宗鈉新晶型的制備方法，其特征在于:將頭孢拉宗酸分散于甲醇中，加入成鈉劑調(diào)節(jié)溶液的PH值至4.0 7.0，加入溶析劑冷卻析晶，過濾，干燥，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢拉宗鈉新晶型的制備方法，其特征在于:所述頭孢拉宗酸的用量與甲醇用量的重量體積比為Ig: I 20ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢拉宗鈉新晶型的制備方法，其特征在于:所述的成鈉劑為乙酸鈉或異辛酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢拉宗鈉新晶型的制備方法，其特征在于:所述的溶析劑為選自乙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一種或任意兩種以上的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢拉宗鈉新晶型的制備方法，其特征在于:所述的溶析劑的用量與甲醇用量的體積比為8 20:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢拉宗鈉新晶型的制備方法，其特征在于:在加入溶析劑后冷卻至-5 -20°C析晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求4 9中任一項所述的頭孢拉宗鈉新晶型的制備方法，其特征在于:在加入成鈉劑調(diào)節(jié)PH值后， 先加入活性炭脫色，然后過濾，在濾液中加入溶析劑進行冷卻析晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢拉宗鈉新晶型及其制備方法。所述頭孢拉宗鈉新晶型的粉末X-射線衍射圖以2θ角表示在8.975±0.2°、23.144±0.2°、26.661±0.2°、27.840±0.2°、30.258±0.2°、31.557±0.2°、34.335±0.2°、35.734±0.2°、41.929±0.2°、43.328±0.2°處具有特征峰。本發(fā)明提供的頭孢拉宗鈉新晶型呈明顯顆粒狀、流動性好、產(chǎn)品穩(wěn)定性好，制備方法簡單易控，可操作性好。
文檔編號C07D501/04GK103172647SQ20111044126
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月26日
發(fā)明者王飛, 林梅芳, 潘梅 申請人:桂林南藥股份有限公司