專利名稱：利奈唑胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利奈唑胺的制備方法。
背景技術(shù)：
利奈唑胺，英文名稱為linezolid，化學(xué)名稱為(S)-N_{3_[3-氟_4_(4_嗎啉基苯基)-2-氧代-5-唑啉基]甲基}-乙酰胺，其結(jié)構(gòu)如下所示。
權(quán)利要求
1.一種利奈唑胺的制備方法，所述利奈唑胺由N-芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺與 S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反應(yīng)制得，其特征在于，所述N-芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺按以下步驟制得1)3-氟-4-嗎啉基硝基苯經(jīng)還原反應(yīng)制成3-氟-4-嗎啉基苯胺；2)所述3-氟-4-嗎啉基苯胺經(jīng)酰基化反應(yīng)制得所述N-芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺；所述還原反應(yīng)以!^eO(OH)和水合胼的混合物為還原劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述還原反應(yīng)中，所述3-氟-4-嗎啉基硝基苯的重量、FeO (OH)的重量、水合胼體積的數(shù)值的比為1 (0.08 0.1) (0. 7 1)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)步驟為向 FeO(OH)中加入水，得到!^eO(OH)和水的混合物，靜置0. 5 1小時(shí)；之后將所述3-氟-4-嗎啉基硝基苯溶入50 200ml的四氫呋喃中并加熱至45 55°C后，加入所述!^eO(OH)和水的混合物、活性炭和水合胼，反應(yīng)40 50分鐘后回流，繼續(xù)反應(yīng)3 4小時(shí)后過濾蒸發(fā)除去溶劑，得到3-氟-4-嗎啉基苯胺粗品，所述3-氟-4-嗎啉基苯胺粗品經(jīng)提純步驟得到所述3-氟-4-嗎啉基苯胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述提純步驟包括以下步驟向所述 3-氟-4-嗎啉基苯胺粗品中加入水，并加鹽酸至pH為2后，加入乙酸乙酯，靜置分液得到第一水相和第一有機(jī)相；再次向所述第一水相中加入乙酸乙酯，靜置分液，得到第二水相和第二有機(jī)相；合并第一水相和第二水相，用NaOH調(diào)節(jié)pH為10，得到第三水相；再向第三水相中依次加入70 140ml、30ml、35 70ml乙酸乙酯，分別靜置分液，合并每次所得有機(jī)相， 得到第四有機(jī)相；所述第四有機(jī)相用無水MgSO4干燥池后，旋蒸得到所述3-氟-4-嗎啉基苯胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述3-氟-4-嗎啉基硝基苯由以下步驟制得將150 300ml乙酸乙酯，26 52ml嗎啡啉，51. 2 102. 4mlN, N- 二異丙基乙胺混合，緩慢滴加30 60ml的3，4-二氟硝基苯，室溫下靜置M小時(shí)，得到所述 3-氟-4-嗎啉基硝基苯粗品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述3-氟-4-嗎啉基硝基苯粗品用 420 840ml乙酸乙酯，200 400ml水，100 200ml 二氯甲烷萃取，之后用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑得到所述3-氟-4-嗎啉基硝基苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述?；磻?yīng)包括以下步驟將 500ml丙酮、30g3-氟-4-嗎啉基硝基苯胺、水混合，并降溫至0°C，得到混合物；向所述混合物中加入NaHCO3攪拌lOmin，然后滴加3Iml的氯甲酸芐酯；反應(yīng)2小時(shí)，水洗得到所述N-芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺粗品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，在制備所述利奈唑胺時(shí)，所述N-芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的加入量為12 14g ；所述S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺分五批加入所述N-芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺中，每批間隔10 15分鐘，每批加入量為3 5g。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種利奈唑胺的制備方法，利奈唑胺由N-芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺與S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反應(yīng)制得，N-芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺按以下步驟制得1)3-氟-4-嗎啉基硝基苯經(jīng)還原反應(yīng)制成3-氟-4-嗎啉基苯胺；2)3-氟-4-嗎啉基苯胺經(jīng)酰基化反應(yīng)制得N-芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺粗品；還原反應(yīng)以FeO(OH)和水合肼的混合物為還原劑。本發(fā)明提供的方法所得3-氟-4-嗎啉基苯胺的產(chǎn)率高，進(jìn)一步提高了利奈唑胺的產(chǎn)率，另一方面，所得3-氟-4-嗎啉基苯胺提純非常簡便。
文檔編號C07D263/20GK102558085SQ20111044818
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月28日
發(fā)明者張慶華, 李榮東 申請人:湖南方盛制藥股份有限公司