專利名稱：作為lrrk2調(diào)節(jié)劑的氨基嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)LRRK2的功能并且可用于治療LRRK2介導(dǎo)的疾病和病癥如帕金森病的化合物。
背景技術(shù)：
神經(jīng)變性疾病如帕金森病、Lewy體癡呆和亨廷頓病影響數(shù)百萬個體。帕金森病是一種慢性、進展性運動系統(tǒng)障礙，大約每1000個人中有一個遭受該病的痛苦，其中遺傳性帕金森病占所有患者的5-10%。帕金森病由中腦多巴胺神經(jīng)元的進展性損失引起，使得患者具有受損的引導(dǎo)和控制他們的行動的能力。原發(fā)性帕金森病癥狀是發(fā)抖、僵硬、運動遲鈍和受損的平衡力。許多帕金森病患者還經(jīng)歷其他癥狀如情緒變化、記憶喪失、口齒問題和睡眠障礙。 編碼富亮氨酸重復(fù)激酶2蛋白(LRRK2)的基因已被鑒別出與遺傳性帕金森病相關(guān)(Paisan-Ruiz 等，Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp595_600 ；Zimprich 等，Neuron, Vol. 44(4)，2004,60^07)。體外研究表明，相比于野生型，帕金森病相關(guān)的突變導(dǎo)致增高的LRRK2激酶活性以及降低的 GTP 水解速率(Guo 等，Experimental Cell Research, Vol. 313 (16), 2007,pp. 3658-3670)?？?LRRK2抗體已被用來標記與帕金森病相關(guān)的腦干Lewy體和與Lewis體癡呆相關(guān)的皮質(zhì)抗體，表明LRRK2可以在Lewie體形成和與這些疾病相關(guān)的發(fā)病機制中起重要作用(Zhou等，MolecularDegeneration，2006，I 17do1:10. 1186/1750-1326-1-17)。LRRK2還已被鑒別為潛在地與升高的對克羅恩氏病的易感性和對麻風病的易感性相關(guān)的基因(Zhang 等，New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp. 2609-2618)。LRRK2也與以下相關(guān)輕度認知受損向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)變(W02007/149789)；L-多巴誘發(fā)的運動障礙(Hurley 等，Eur. J. Neurosc1.，Vol. 26, 2007, pp. 171-177);與神經(jīng)元前體分化相關(guān)的CNS障礙(Milosevic等，Neurodegen.，Vol. 4,2009, p. 25);癌癥如腎癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病(W02011/038572);乳突狀腎癌和甲狀腺癌(Looyenga 等，www.pnas.org/cgi/doi/10. 1073/pnas. 1012500108);多發(fā)性骨髓瘤(Chapman 等,Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472);肌萎縮側(cè)索硬化(Shtilbans等，Amyotrophic Lateral Sclerosis " Early 0nline2011, pp. 1-7);類風濕性關(guān)節(jié)炎(Nakamura 等,DNA Res. Vol. 13(4),2006, pp. 169-183)；以及脊椎強直(ankylosingspondylytis)(Danoy 等，PLoS Genetics, Vol. 6(12)，2010, el001195, pp.1-5)。因此，有效調(diào)節(jié)LRRK2活性的化合物和組合物可以提供對于以下疾病的治療神經(jīng)變性疾病如帕金森病和Lewie體癡呆，CNS障礙如阿爾茨海默病和L-多巴誘發(fā)的運動障礙，癌癥如腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多發(fā)性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻風病、克勞恩氏病、肌萎縮側(cè)索硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎和脊椎強直。特別地，需要具有LRRK2親和力的化合物，該化合物相對于其他激酶如JAK2對于LRRK2是選擇性的，并且其可以提供用于治療神經(jīng)變性疾病如帕金森病的有效藥物。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求2的式I的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項的化合物，其中所述化合物為式II的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中m是O或I。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X是-NRa-或-O-。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X是_NRa。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是Cu烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2是鹵素；鹵代-CV6烷基；或氰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2是氯，三氟甲基或氰基。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R3是齒素；或-0R4。
11.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R3是鹵素；(^_6烷氧基；或鹵代-Cu烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R3是甲氧基；氯；或氟。
13.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中m是I并且R7是鹵素或甲氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R5和R6連同它們連接的氮原子一起形成三至六元環(huán)，該環(huán)任選地包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子， 并且其任選地被一個、兩個或三個獨立選自下列各項的基團取代(^6烷基，鹵代-CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代-CV6烷氧基，羥基，羥基-Cu烷基，鹵素，腈，CV6烷基-羰基，C1^6烷基_橫酸基，C3_6環(huán)燒基，C3_6環(huán)燒基_(^_6燒基，C3_6環(huán)燒基_擬基，氣基，或雜環(huán)基，或者這些基團中的兩個連同它們連接的原子一起可以形成五元或六元環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R5和R6連同它們連接的氮原子一起形成嗎啉基，該嗎啉基任選地被獨立選自下列各項的基團取代一次或兩次C^6烷基，鹵代-CV6烷基，CV6燒氧基，齒代-Cu燒氧基，輕基，輕基-Cu燒基，齒素，臆，C^6燒基-擬基，C1^燒基-橫酸基，C3_6環(huán)燒基，C3_6環(huán)燒基_(^_6燒基，C3_6環(huán)燒基_擬基，氣基，或雜環(huán)基，或者兩個基團連同它們連接的原子一起可以形成五元或六元環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為式III的化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中P是I。
18.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Y是-O-；-NR10 ;或-CR11R12-.
19.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Y是-O-。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物，其選自 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羥基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， ·5-氯-N-環(huán)丙基-2-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， ((25，6幻-2，6-二甲基嗎啉代)(2-氟-5-甲氧基_4-(4_(甲基氨基)_5_ (三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮， (1S，4S) -2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷-5-基(2-氟-3-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮， (IS, 4S) -2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚燒_5_基(4- (4-(乙基氨基)-5- ( 二氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲酮， (2，6- 二甲基-嗎啉-4-基)-[3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮， (2-乙氧基-5-氟-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮， (2-氟-3-異丙氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮， (2-氟-3-異丙氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮， (2-氟-5-甲氧基-4- (4- (2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮， (2-氟-5-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮， (3-甲氧基-4-(5-甲氧基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮，(4- (4-(乙基·氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)(嗎啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-異丙氧基苯基)(嗎啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(嗎啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(嗎啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基-氨基)-3-異丙氧基苯基)(嗎啉代)甲酮， (4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-異丙氧基苯基)(嗎啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)(嗎啉代)甲酮， (4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(嗎啉代)甲酮， (4- (5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮， (4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基苯基)(嗎啉代)甲酮， (4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3_甲基苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮， (4-(5-氯-4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3_甲氧基苯基)(嗎啉代)甲酮， (4-(5-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3_甲氧基苯基)(嗎啉代)甲酮， (4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮， (4-(5-環(huán)丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3_甲氧基苯基)(嗎啉代)甲酮， (4- {5-氯-4-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基} -3-甲氧基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮， (4-{5-氯_4-[(四氫-呋喃-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3_甲氧基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮， (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-[3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮，(4-叔丁基-哌啶-1-基)-[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲酮， (5-氯-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘嗎啉代)甲酮， (5-氯-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮， (5-氯-4- (5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基)(嗎啉代)甲酮，(5-氟-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮， [2-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，· [2-氯-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [2-氯-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-((S) -2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮， [3- (2-氟-乙氧基)-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-溴-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-溴-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-氯-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-氯-4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-環(huán)丁氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-環(huán)丁基甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-環(huán)丙基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[3-環(huán)丙基甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎 啉-4-基-甲酮，[3-乙氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-異丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，· [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛-3-基)-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2.1]庚-5-基)-甲酮， [3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯燒-1-基-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-[4- (2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲氧基-哌唆-1-基)-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮， [4-(5-溴-4-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-異丙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氯-5-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-環(huán)丁氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-環(huán)丙氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-乙氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-異丙氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]_((R)-2，2-二-氘-3-甲 基-嗎啉-4-基)-甲酮，[4- (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((S) -2，2- 二-氘-3-甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-嗎啉-4-基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4_ 二氟-哌啶-1-基)_甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4_乙基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)_哌啶-1-基]-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨·基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-吡咯燒-1-基)-甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4_環(huán)丁基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)_哌嗪-1-基]_甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲氧基-哌唆-1-基)-甲酮， [4- (5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R) -3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮， [4- (5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-氯-2-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-環(huán)丁基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-環(huán)己基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-環(huán)戊基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[4-(5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[4- (5-氯-4-異丁基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-異丙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-異丙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，· [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-環(huán)丁氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-環(huán)戊基氧基-苯基]-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-環(huán)戊基氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-環(huán)丙氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-環(huán)丙基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3- 二氟甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3- 二氟甲氧基-苯基]-(4-羥基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-乙氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-羥基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-異丙氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羥基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]_(八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-羥基-哌唆-1-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4- 二甲基-哌啶-1-基)_甲酮，[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5- 二甲基-哌啶-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3_羥基-吡咯燒-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4- 二氟-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-甲基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)_甲酮，· [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3_ 二氟-哌啶-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4_氟-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-甲氧基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2-羥基-乙基)_哌嗪-1-基]_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-吡咯燒-1-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羥基甲基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2，6- 二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2，2- 二乙基-嗎啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-異丁基-嗎啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3- 二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，· [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮，[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛-8-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2.1]庚-5-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛-3-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-嗎啉-4-基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)_哌嗪-1-基]-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_甲酮，[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4- 二甲基氨基-哌唆-1-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-三氟甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-丙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-丙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-環(huán)丁基-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4- (5-環(huán)丁基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，· [4-(5-環(huán)丙基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-環(huán)丙基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氟-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[4-(5-氟-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羥基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-碘-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[4-(5-碘-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[4-[5_氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-氯-2-乙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮， [5-氯-2-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(2，6- 二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-氯-4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲 酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4，4- 二氟-哌唆-1-基)-甲酮， [5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)_甲酮， [5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯燒-1-基-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4-羥基-哌唆-1-基)-甲酮，· [5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(2_羥基甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-[I，4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-((2R，6S) -2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-((3R，5S) - 二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮， [5-乙氧基-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-乙氧基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5_溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4- [5-溴-4- (2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氟-5-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5_溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)_嘧啶-2-基氨基]-3-乙氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5-溴-4- (2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-異丙氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5_溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(1-甲基-環(huán)丁基氨基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4- (2，2，2-三氟-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2，2- 二氟-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3_甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2-環(huán)丙基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}_嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)_嘧啶-2-基氨基]-3-環(huán)丁氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-環(huán)丁氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮，· {4-[5_氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(2-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(環(huán)丁基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(環(huán)戊基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(環(huán)丙基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4- [5-氯-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4- [5-氯-4-(四氫-吡喃-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(四氫-吡喃-4-基氧基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}_嗎啉-4-基-甲酮，1-(4- (5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-腈，1- [2-氟-5-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-3-腈， 1-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲?；鵠-哌唆~4~臆，1-[4- (5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲?；鵠-哌啶-4-腈，1-[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，1-[5-氯-2-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-3-腈， l-[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲?；鵠_哌唆~4~臆，1-[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-吡咯燒_3_月青，1-{2-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-基}-乙酮， 1-{4-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}_乙酮， 2-(2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四氟嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧唆_5_臆， 2-(2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈， 2-(4-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧唆_5_臆， 2-(4-(4，4_ 二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，2- [2，5- 二甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]_1_嗎啉-4-基-乙酮，· 2-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-1-嗎啉-4-基-乙酮， 2- [4- ((2R，6S) -2，6- 二甲基-嗎啉-4-羰基)-5-氟-2-甲氧基-苯基氨基]_4_甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2- [4- ((2R，6S) -2，6- 二甲基-嗎啉-4-羰基)-5-氟-2-甲氧基-苯基氨基]_4_乙基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4_甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-(3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-(3，3_ 二氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-(3_氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-嗎啉-4-基-乙酮，2-[4-(5_溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5_ 二甲氧基-苯基]-1-嗎啉-4-基-乙酮，2- [4- (5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，5- 二甲氧基-苯基]-1-嗎啉-4-基-乙酮， 2-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-嗎啉-4-基-乙酮， 2-[4-(5_氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5_二甲氧基-苯基]-1-嗎啉-4-基-乙酮， 2-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-嗎啉-4-基-乙酮， 2- [4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[5-氟-2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-4-(4-甲基氨基_5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺，·2-氟-5-甲氧基-N-甲基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 2-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-N-甲基-4- (4-(甲基氨基)_5_ (三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺， 3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-氧雜環(huán)丁烷-3-基-苯甲酰胺， 3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-Ν-(1-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺， 3-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺， 4- (4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， 4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氫-吡喃-3-基)-苯甲酰胺，4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N，N- 二甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-氧雜環(huán)丁烷-3-基-苯甲酰 胺，4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-環(huán)丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-異丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N，N- 二甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2，2-二氟-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N- (3，3- 二氟-環(huán)丁基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，· 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)_N，N- 二乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-環(huán)丙基甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺，4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-N-異丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-異丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-異丙基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺， 4-乙基氨基-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)_苯基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-甲氧基-2-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)_苯基氨基]-嘧啶-5-腈， 5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺， 5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-氧雜環(huán)丁烷-3-基-苯甲酰胺， 5-氯-2-甲氧基-N，N- 二甲基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 5-氯-4- (4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)_苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-氧雜環(huán)丁烷-3-基-苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺， 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N- (1-甲基-環(huán)丁基)-苯甲酰胺， 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-氰基-環(huán)丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)_2_甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N- (2-羥基-乙基)_2_甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，· 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N- (2-羥基-丙基)_2_甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-環(huán)丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-N-(1-氰基-環(huán)丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 5-氯-N-(1-氰基-環(huán)丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 5-氯-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基_5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺， 5-氯-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基_5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 5-氯-N-環(huán)丙基-4- (4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， 氮雜環(huán)丁烷-1-基-[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲酮， N-(3，3-二氟-環(huán)丁基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺， N-(3-氨基丙基)-4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺， N-(3-氨基-丙基)-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺， N- (3-氨基-丙基)-5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， N-(4,4- 二氟-環(huán)己基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶_2_基氨基)_苯甲酰胺， N，N-二乙基-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰 胺，N-乙基-2-氟-5-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺， N-乙基-3-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， N-乙基-4- (4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺， N-叔丁基-4- (5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，和 N-叔丁基-5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， 或其藥用鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項的化合物，其選自 [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， (5-氯-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘嗎啉代)甲酮，·· (5-氟-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮， [2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [3-異丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-乙氧基-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮， ·2-(2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，和 N-叔丁基-4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺， 或其藥用鹽。
22.—種組合物,所述組合物包含 (a)藥用載體；和 (b)權(quán)利要求1的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項的式I的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
24.一種用于治療帕金森病的方法，所述方法包括向需要其的受治者給予有效量的權(quán)利要求I的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療帕金森病。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項的式I的化合物，其用作用于治療性和/或預(yù)防性治療帕金森病的治療活性物質(zhì)。
27.如上所述的發(fā)明?！?br> 全文摘要
式I的化合物或其藥用鹽，其中m，n，X，R1，R2，R3，R5，R6和R7如本文中所定義。還公開了制備所述化合物的方法和利用所述化合物來治療與LRRK2受體相關(guān)的疾病如帕金森病。
文檔編號C07D403/14GK103038230SQ201180027409
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者查爾斯·貝克-格倫, 丹尼爾·喬恩·伯狄克, 馬克·錢伯斯, 布賴恩·K·尚, 陳慧芬, 安東尼·埃斯特拉德, 簡納·L·格茨納, 丹尼爾·肖爾, 扎卡里·凱文·斯威尼, 王淑梅, 趙桂玲 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司