環(huán)戊二烯并喹唑啉的合成的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備對(duì)映異構(gòu)體富集形式的6-氨基-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉的方法。具體地，涉及可用于合成N-{N-{4-[N-((6S)-2-羥基甲基-4-氧代-3,4,7,8-四氫-6H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲?；鶀-L-γ-谷氨?；鶀-D-谷氨酸(ONX-0801)的方法。
【專利說明】環(huán)戊二烯并喹唑啉的合成
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及合成環(huán)戊二烯并喹唑啉的新方法。具體地，本發(fā)明涉及制備對(duì)映異構(gòu)體富集形式的6-氨基-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉的方法。
[0002]背景
[0003]本文引用了若干專利和出版物，以更完整地闡述和公開本發(fā)明以及本發(fā)明所屬的【技術(shù)領(lǐng)域】的狀況。這些參考文獻(xiàn)各自以其整體引入本發(fā)明中作為參考，如同各參考文獻(xiàn)具體地和獨(dú)立地引入作為參考。
[0004]在整個(gè)申請(qǐng)文件，包括權(quán)利要求書中，除非上下文另有要求，否則術(shù)語“包括”及其變型如“包含”等應(yīng)理解為包括多個(gè)整數(shù)或步驟的所指整數(shù)、步驟或者組，但并不排除多個(gè)整數(shù)或步驟的其他整數(shù)、步驟或者組。
[0005]必須指出的是，如說明書和權(quán)利要求書中所用的，除非上下文另有明確指出，否則單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”、“一種”也包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，“一種藥用載體”也包括兩種或多種該載體的混合物，等等。
[0006]本文中表示范圍的方式通常是從“約” 一個(gè)特定值和/或到“約”另一個(gè)特定值。當(dāng)表示這樣的范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方式包括從這一個(gè)特定值和/或到這另一個(gè)特定值。同樣，當(dāng)數(shù)值表示為近似值時(shí)，使用上述的“約”時(shí)，應(yīng)理解這些特定的值形成了另一個(gè)實(shí)施方式。
_7] 環(huán)戊二烯并喹嗶啉化合物及合成方法
[0008]W094/11354描述了通式 (I)所示的具有環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉母核的三環(huán)化合物
[0009]
【權(quán)利要求】
1.從5-氨基-6-鹵代茚滿酮制備環(huán)戊二烯并喹唑啉的方法，其包括以下步驟: (a)將5-氨基?；?； (b)用氰基置換6-鹵代基； (C)水解步驟(b)中生成的腈基；且 (d)將5-(N-酰基氨基)-6-氨基酰基茚滿酮環(huán)化以形成環(huán)戊二烯并喹唑啉環(huán)體系。
2.權(quán)利要求1的方法，其中(a)5-氨基的酰基化包括將5-氨基茚滿酮化合物與?；噭┓磻?yīng)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述?；噭┩ㄟ^將羧酸與偶聯(lián)試劑反應(yīng)原位生成。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述羧酸為式RuCO2H的羧酸，其中R1’選自R1或其被保護(hù)的形式，且其中R1獨(dú)立地選自氫、氨基、CV4烷基、Cy烷氧基、氟Cy烷基、羥基Cy烷基或被保護(hù)的羥基Cu烷基。
5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中所述?；噭榛旌狭姿狒?，其通過將所述羧酸與氯磷酸酯反應(yīng)原位生成。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中(b)用氰基置換6-鹵代基包括任選在催化劑的存在下用氰化物親核試劑置換6-鹵代基，所述氰化物親核試劑選自氰化鋅、氰化鉀、氰化鈉和氰化亞銅。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述催化劑為絡(luò)合于三芳基膦或二齒雙膦配體的鈀或鎳催化劑。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述催化劑為絡(luò)合于膦的鈀°物質(zhì)，例如四(三苯基膦)合鈀。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法，其中(c)水解步驟(b)中生成的腈基包括將氰化步驟中生成的6-腈轉(zhuǎn)化為酰胺。
10.權(quán)利要求9的方法，其中水解包括用酸處理。
11.權(quán)利要求10的方法，其中水解包括在硫酸鎂的存在下用甲酸處理。
12.權(quán)利要求9的方法，其中水解包括用過氧化氫處理。
13.權(quán)利要求12的方法，其中水解包括在乙醇水溶液中用過氧化氫和碳酸鉀處理。
14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的方法，其中(d)將5-(N-酰基氨基)-6-氨基?；釢M酮環(huán)化以形成環(huán)戊二烯并喹唑啉環(huán)體系包括用堿處理所述5-(N-酰基氨基)-6-氨基?；釢M酮。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述堿為堿金屬烷氧化物在CV4烷基醇中的溶液。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述堿為堿金屬烷氧化物在相應(yīng)醇中的溶液。
17.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的方法，其中(d)將5-(N-?；被?-6-氨基?；釢M酮環(huán)化以形成環(huán)戊二烯并喹唑啉環(huán)體系在步驟(c)水解腈基的過程中同時(shí)發(fā)生。
18.權(quán)利要求17的方法，其中步驟(c)和(d)包括向5-?；被?6-氰基茚滿-1-酮在醇的水溶液中的混合物中依次加入過氧化氫和氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液，然后將該混合物加溫并同時(shí)放熱，以形成環(huán)戊二烯并喹唑啉環(huán)體系。
19.權(quán)利要求15至18中任一項(xiàng)的方法，其還包括純化由從異丙醇/己烷混合物中結(jié)晶得到的粗產(chǎn)物環(huán)戊二烯并喹唑啉。
20.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的方法，其還包括如下步驟:(e)還原茚滿酮的酮基以得到茚滿醇。
21.權(quán)利要求18的方法，其中(e)還原茚滿酮的酮基以得到茚滿醇包括用基于氫化物的還原劑處理茚滿酮。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述還原劑為硼氫化鈉。
23.權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)的方法，其還包括如下步驟: (f)將胺親核試劑偶合至步驟(e)中得到的茚滿-1-醇上。
24.權(quán)利要求23的方法，其中偶合包括將茚滿醇的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，然后與胺親核試劑反應(yīng)。
25.權(quán)利要求24的方法，其中轉(zhuǎn)化包括將茚滿醇與甲磺酸酐反應(yīng)，以及用胺親核試劑處理。
26.權(quán)利要求25的方法，其中轉(zhuǎn)化包括在低離子強(qiáng)度的溶劑中將茚滿醇、胺親核試劑和堿混合，并向該混合物中加入甲磺酸酐。
27.權(quán)利要求26的方法，其包括在低離子強(qiáng)度的溶劑中將茚滿醇、胺親核試劑和叔胺堿混合，并分4-8等份加入甲磺酸酐，每次加入之間間隔10-30分鐘； 其中所述胺親核試劑的用量為約2.5-3.5摩爾當(dāng)量，叔胺堿的用量為約4-6摩爾當(dāng)量，且甲磺酸酐的用量為約2-3摩爾當(dāng)量；且其中反應(yīng)溫度范圍為10-30° C。
28.權(quán)利要求23至27中任一項(xiàng)的方法，其中所述胺親核試劑為通式(XV)的胺:
29.權(quán)利要求23至28中任一項(xiàng)的方法，其中產(chǎn)物通過從合適的溶劑中結(jié)晶而純化。
30.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的方法，其還包括如下步驟: (g)色譜拆分。
31.權(quán)利要求30的方法，其中對(duì)步驟(f)偶合的產(chǎn)物進(jìn)行(g)色譜拆分。
32.權(quán)利要求30或權(quán)利要求31的方法，其中色譜拆分包括:常規(guī)的低壓、中壓或高壓柱色譜，超臨界流體色譜，或多級(jí)連續(xù)柱色譜，例如使用手性樹脂作為固定相的模擬移動(dòng)床(SMB) 。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述手性固定相選自Pirkle型樹脂，例如(S，S)Whelk-OU (R, R) Whelk-01,以及基于直鏈淀粉或纖維素的手性樹脂，例如Chiralpak AD。
34.權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的方法，其中色譜拆分包括用溶劑或溶劑混合物洗脫，所述溶劑選自:直鏈或環(huán)狀烴，所述烴選自C6至CS，例如己烷或正庚烷，以及低級(jí)醇(甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇)，乙腈/低級(jí)醇(甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇)混合物和二氯甲烷/甲基叔丁基醚混合物。
35.權(quán)利要求30至34中任一項(xiàng)的方法，其還在色譜拆分之后包括結(jié)晶步驟以增加由柱得到的產(chǎn)物的化學(xué)純度，并且如果從色譜得到無定形形式，則將其轉(zhuǎn)化為晶體形式。
36.權(quán)利要求35的方法，其中結(jié)晶包括從選自異丙醇、異丙醇/庚烷和異丙醇/己烷混合物的溶劑體系中結(jié)晶。
37.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的方法，其還包括保護(hù)、脫保護(hù)或保護(hù)基團(tuán)置換的至少一個(gè)步驟。
38.權(quán)利要求37的方法，其中保護(hù)基團(tuán)置換包括除去R1上的保護(hù)基團(tuán)并用其他保護(hù)基團(tuán)替代。
39.權(quán)利要求37的方法，其中在拆分后，在一個(gè)步驟中從N-(2-(保護(hù)的)環(huán)戊二烯并喹唑啉-4-酮-6-基)氨基芳基羧酸酯6S-(VIIIa)脫除R1上的保護(hù)基團(tuán)和保護(hù)基團(tuán)R’。
40.權(quán)利要求39的方法，其中通過在25°C或25° C以下，在合適的有機(jī)溶劑中，用非親核性強(qiáng)酸處理化合物6S-(VIIIa)而脫除所述保護(hù)基團(tuán)。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所用非親核性強(qiáng)酸為甲磺酸。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述甲磺酸也作為反應(yīng)溶劑。
43.權(quán)利要求40至42中任一項(xiàng)的方法，其中所述甲磺酸在水中的濃度為70重量％，且初始溫度范圍為20-25° C。
44.權(quán)利要求40至43中任一項(xiàng)的方法，其中將完全保護(hù)的N-(環(huán)戊二烯并喹唑啉-4-酮-6-基)氨基芳基羧酸(其中R’ =H的6S-VIIIa)進(jìn)行包括以下的分離方法: 將該反應(yīng)混合物傾倒入冰和/或冷的稀氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中，使得該混合物的最終pH等于或大于10 ； 加入稀甲磺酸直到該混懸液的pH穩(wěn)定在5 ； 攪拌直到沉淀為粒狀； 通過過濾或離心收集產(chǎn)物； 用水洗滌；和 干燥。
45.合成環(huán)戊二烯并喹唑啉化合物的方法，其包括將通式(VIIIa)化合物
46.合成以下通式的胺的方法:
47.權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)戊二烯并喹唑啉為通式(VIII)化合物:
48.權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)戊二烯并喹唑啉為通式(I)化合物:
49.權(quán)利要求48的方法，其中: R3為式-NHCH(CO2H)-A1-Yi的基團(tuán)，其中A1為Cu亞烷基且Y1為羧基、四唑-5-基、N-[(V4烷基磺酰基]氨基甲?；?、N-(苯基磺酰基)氨基甲?；?、四唑-5-基硫基、四唑-5-基亞磺?；蛩倪?5-基磺酰基，其中所述N-(苯基磺?；?氨基甲?；稍诒江h(huán)上任選具有一個(gè)或兩個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、硝基、Cu烷基和Cp4烷氧基，或者Y1為式-CONH-CH(CO2H) -A2-Y2的基團(tuán)，其中α -氨基酸碳原子具有D-構(gòu)型，A2為C^6亞烷基且Y2為羧基或四唑-5-基， 或者R3為N-連接的天然氨基酸，其選自L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸和L-苯丙氨酸， 或者R3為式-NH-A3-Y3的基團(tuán)，其中A3為CV3亞烷基且Y3為苯基，其可任選具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、Cy烷基和CV4烷氧基。
50.權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)戊二烯并喹唑啉為通式(VI)化合物:
51.權(quán)利要求50的方法，其中R3’為下式的基團(tuán):-A5-CON(R)CH(Y4)Y5,其中A5為Cm亞烷基；R為氫、C1^4烷基、C3_4烯基或C3_4炔基；Y4為羧基、四唑-5-基、N-(Ch烷基磺酰基)氨基甲?；?、N-(苯基磺?；?氨基甲?；?，其可在苯環(huán)上任選具有一個(gè)或兩個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、硝基、(；_4烷基和CV4烷氧基、四唑-5-基硫基、四唑-5-基亞磺酰基或四唑-5-基磺?；磺襓5為天然氨基酸側(cè)鏈或下式的基團(tuán):-A4-C02H，其中A4為C^6亞烷基。
52.權(quán)利要求1至51中任一項(xiàng)的方法，其中R1選自任選被保護(hù)的羥基Cy烷基。
53.權(quán)利要求52的方法，其中R1為羥基甲基或被保護(hù)的羥基甲基。
54.權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的方法，其中R2獨(dú)立地為C3_4炔基。
55.權(quán)利要求54的方法，其中R2獨(dú)立地為炔丙基。
56.權(quán)利要求1至55中任一項(xiàng)的方法,其中Ar為亞苯基,其在環(huán)上任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、硝基、Cu烷基和Cu烷氧基。
57.權(quán)利要求56的方法，其中Ar為未取代的亞苯基。
58.權(quán)利要求1至57中任一項(xiàng)的方法，其中R3為式-NHCH(CO2H)R3’的基團(tuán)，其中R3，為下式的基團(tuán):-A5-C0N (R) CH (Y4)Y5,其中A5為CV6亞烷基；R為氫、C^4烷基、C3_4烯基或C3_4炔基；Y4為羧基、四唑-5-基、N-(Ci_4烷基磺?；?氨基甲酰基、N-(苯基磺?；?氨基甲?；?，其可在苯環(huán)上任選具有一個(gè)或兩個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、硝基、CV4烷基和CV4烷氧基、四唑-5-基硫基、四唑-5-基亞磺?；蛩倪?5-基磺?；?；且Y5為天然氨基酸側(cè)鏈或下式的基團(tuán):-A4-C02H，其中A4為C^6亞烷基。
59.權(quán)利要求1至58中任一項(xiàng)的方法，其中R3’為下式的基團(tuán):-CH2CH2C(=0)NHCH(CO2H)CH2CH2CH2CO2H。
60.權(quán)利要求1至59中任一項(xiàng)的方法，其中R’為獨(dú)立選自Cy烷基、芐基或烯丙基的保護(hù)基團(tuán)。
61.權(quán)利要求60的方法，其中R’為Cy烷基保護(hù)基團(tuán)。
62.權(quán)利要求1至61中任一項(xiàng)的方法，其中所述5-氨基-6-鹵代茚滿酮為以下通式的化合物:

63.權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)戊二烯并喹唑啉化合物為(6RS)-4-(N-(2-(羥基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酸。
64.權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)戊二烯并喹唑啉化合物為(6S)-4-(N-(2-(羥基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酸。
65.權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)戊二烯并喹唑啉化合物為N- {N- {4- [N- ((6S) -2-羥基甲基-4-氧代-3，4，7，8-四氫-6H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲?；鶀 -L- Y -谷氨酰基} -D-谷氨酸(0NX-0801)




66.化合物,其用于權(quán)利要求1至64的方法中,選自: 5-(叔丁氧基乙酰胺基)-6-溴茚滿-1-酮； 5-(芐基氧基乙酸胺基)-6-氰基卻滿-1-酮； 5-(叔丁氧基乙酰胺基)-6-氰基茚滿-1-酮； 6-氨基擬基-5_(芐基氧基乙酸胺基)卻滿-1-酮； 6-氨基擬基-5_(叔丁氧基乙酸胺基)卻滿-1-酮； 2-(芐基氧基甲基)-4，6- 二氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； 2-(羥基甲基)_4，6- 二氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； 2-(叔丁氧基甲基)-4，6- 二氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； 2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)_4，6-二氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； (R, S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-6-羥基-4-氧代_3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； (R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-6-羥基-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； (S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-6-羥基-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； (R，S)-2-(叔丁氧基甲基)-6-羥基-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3!1-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； (R)-2-(叔丁氧基甲基)-6-羥基-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3!1-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； (S)-2-(叔丁氧基甲基)-6-羥基-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3!1-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉； (6RS) -4，N- ((2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基)苯甲酸叔丁基酯； (6S) -4，N- ((2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基)苯甲酸叔丁基酯； (6R) -4，N- ((2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基)苯甲酸叔丁基酯； (6RS)-4，N-((2-(叔丁氧基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基)苯甲酸叔丁基酯； (6S) -4，N- ((2-(叔丁氧基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基)苯甲酸叔丁基酯；和 (6R)-4，N-((2-(叔丁氧基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基)苯甲酸叔丁基酯。重復(fù)序號(hào)66，.權(quán)利要求65的化合物或選自以下的化合物在合成權(quán)利要求1至64中任一項(xiàng)限定的環(huán)戊二烯并喹唑啉或中間體中的用途: 5-(芐基氧基乙酰胺基)-6-溴茚滿-1-酮； (6S)-4，N-((2-(羥基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3!1-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基)苯甲酸； (6R)-4，N-((2-(羥基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3!1-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基)苯甲酸；和 (6RS)-4，N-((2-(羥基甲基)-4-氧代-3，4，7，8-四氫-3!1-環(huán)戊二烯并[g]喹唑啉-6-基)-N-(丙-2-炔基)氨基)苯甲酸。
【文檔編號(hào)】C07D239/70GK103517897SQ201180044983
【公開日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2011年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2010年7月19日
【發(fā)明者】J.A.克施恩, A.J.布里奇斯, S.M.達(dá)爾齊爾, O.達(dá)普里蒙特, H.金, A.S.湯普森, J.R.澤勒 申請(qǐng)人:奧尼克斯醫(yī)藥品股份有限公司