六氫并環(huán)戊二烯衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及六氫并環(huán)戊二烯衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用，特別是通式(I)所示的六氫并環(huán)戊二烯衍生物或者其立體異構體或者其在藥學上可接受的鹽，其制法以及含有該衍生物的藥物組合物和作為治療劑特別是作為DPP-IV抑制劑的用途，式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
【專利說明】六氫并環(huán)戊二烯衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用
[0001]本申請要求于2012年06月25日提交中國專利局、申請?zhí)枮?01210207680.5、發(fā)明名稱為“六氫并環(huán)戊二烯衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用”的中國專利申請的優(yōu)先權，以及要求于2013年04月03日提交中國專利局、申請?zhí)枮?01310116954.4、發(fā)明名稱為“六氫并環(huán)戊二烯衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用”的中國專利申請的優(yōu)先權，其全部內(nèi)容通過引用結合在本申請中。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及一種六氫并環(huán)戊二烯衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及作為治療劑，特別是作為二肽基肽酶-1V (DPP-1V)抑制劑的用途。
【背景技術】
[0003]糖尿病是由多種致病因素引起的血糖升高的疾病過程。通常來說有兩種類型的糖尿病:1型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病又稱胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，主要特點是自身免疫過程損傷胰腺β細胞。II型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，其更為常見，是長期的、漸進的代謝性疾病，特點是高血糖、高血脂和胰島素抵抗，典型癥狀為多尿、多飲和多食。
[0004]腸促胰素在正常和病理狀態(tài)下的血糖平衡調節(jié)中發(fā)揮重要的作用。腸促胰素中的胰高血糖素肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽在食物攝入后從腸道釋放并且對胰島素的分泌有影響。GLP-1以葡萄糖依賴的方式通過同時促進胰島素的分泌和減少胰高血糖素的分泌而降低高血糖。同時，GLP-1可以減慢胃排空和作為增飽藥物抑制食欲和降低體重。在動物實驗中，GLP-1對β細胞有營養(yǎng)的作用，因此增加了有潛力通過增加β細胞的密度和功能來改善疾病過程的可能性。最近研究表明，GLP-1對心血管系統(tǒng)有益處，這一點很重要因為心血管并發(fā) 癥在糖尿病患者人群中是主要的死亡原因之一。總而言之，GLP-1有許多益處，這使它與現(xiàn)有的治療方法相比有很多不同。然而，GLP-1并沒有應用于臨床是因為它可以很快的被體內(nèi)廣泛分布的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶-1V(DPP-1V)降解和失活。因此現(xiàn)在更多的興趣正集中于對于開發(fā)長效的耐肽酶降解的GLP-1的類似物和二肽基肽酶-1V抑制劑。
[0005]二肽基肽酶-1V是細胞膜內(nèi)的糖蛋白和絲氨酸外肽酶，可以從多肽的N端將X-脯氨酸二肽切除掉。DPP-1V廣泛分布在人的各個組織中，包括腸道和腸粘膜血管的內(nèi)皮細胞中。DPP-1V也表達循環(huán)系統(tǒng)中的T-淋巴細胞，等同于T細胞激活標志物⑶26，從系統(tǒng)模型中得到的數(shù)據(jù)也表示DPP-1V酶在T-細胞活化過程中具有潛在的共激活的作用。此外，DPP-1V也表現(xiàn)出對于很多免疫調劑的、內(nèi)分泌的和神經(jīng)的多肽的降解作用。
[0006]DPP-1V抑制劑可以引起未降解的具有生物活性的GLP-1水平的增高，可以為II型糖尿病提供另一種候選的治療方法。此外，與腸促胰素類似物相比，DPP-1V抑制劑口服有效。抑制DPP-1V的活性可以改善對血糖的控制。DPP-1V抑制劑的優(yōu)點是可以增加胰島素的釋放同時并沒有增加低血糖的風險。然而，作為外肽酶家族中的一員，DPP-1V抑制劑需要高選擇性的僅抑制DPP-1V的活性而對其他DPPs.無影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種新的六氫并環(huán)戊二烯衍生物，其可以作為DPP-1V抑制劑。
[0008]本發(fā)明提供了一種如通式(I)所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變
異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學上可接受的鹽或前藥:
[0009]
【權利要求】
1.一種如通式(I)所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學上可接受的鹽或前藥:
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，包括通式(IA)所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學上可接受的鹽或前藥:.
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中: R1和Rla各自獨立為H、F、Cl或Ch烷基，R2和R2a各自獨立為H或C1^4烷基，當R2和R2a為H時，R1和Rla各自獨立為H或F ;或者， R2、Rla和與之相連的碳原子一起形成一個3至5元碳環(huán)，R1和R2a為H，其中所述的3至`5元碳環(huán)任選地被一個或多個獨立為H、CV4烷基、C1^3鹵代烷基、羥基、氨基、F、Cl、Br或I的取代基所取代； R3為CV4烷基，R4和R5各自獨立為H、羥基、C1^4烷基，其中所述的Cy烷基任選地被一個或多個獨立為H、C1^4烷基、F、Cl、Br、1、C6_10芳基、羥基、硝基、氰基、氨基、C1^3烷氨基、R14C (=0) NH-X1^3烷氧基、C6,芳氧基、C2_5雜環(huán)基、羧基或-C (=0) OCV4烷基的取代基所取代；或者， R3為H，R4、R5和與之相連的碳原子一起形成一個3至5元環(huán)，其中所述的3至5元環(huán)內(nèi)任選地含有一個或多個獨立為N、O或S的雜原子，且所述的3至5元環(huán)上任選地被一個或多個獨立為H、C1^4烷基、C6_1(l芳基、CV9雜芳基、CV3鹵代烷基、CV3鹵代烷氧基、羥基、氨基、CV3 烷氨基、R14C (=0) NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、C1^3 烷氧基、C6_10 芳氧基、C1^3 氨烷基、C1^3羥烷基、C2_5雜環(huán)基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代； R10和Rn各自獨立為H、羥基、CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_5雜環(huán)基、-(CH2) ,-C6_1Q芳基、-(CH2)rO-C6^10 芳基、-(CH2)r-C1^9 雜芳基、-(CH2)rO-C1^9 雜芳基、C2_4 炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC (=0) R14, -(CH2)pC (=0) NR14R15, -(CH2)pOC (=0) NR14R15, _C(=0)R14、_N(R14)C(=0)R15、-N(R15)C(=0)0R15、-OC (=0) OR14 或-NR14R15,其中所述的 C卜6 烷基、C3_6 環(huán)烷基、C2_5雜環(huán)基、C6_1Q 芳基、CV9 雜芳基、-(CH2) r_C6_1Q 芳基、-(CH2) rO-C6_1Q 芳基、-(CH2)^Cp9 雜芳基、-(CH2)P-Cb雜芳基和C2_4炔基任選地被一個或多個獨立為H、C1^6烷基、C6,芳基、CV9雜芳基、Cu鹵代烷基、Ch鹵代烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、R14C (=0) NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、Cu烷氧基、C6,芳氧基、Ch氨烷基、Ch羥烷基、C2_5雜環(huán)基、羧基、-C(ZO)OCh烷基、鹵素或-NR12R13的取代基所取代；或者， R10> Rn和與之相連的碳原子一起形成一個3至5元環(huán)，其中所述的3至5元環(huán)內(nèi)任選地含有一個或多個獨立為N、O或S的雜原子，并且所述的3至5元環(huán)任選地被一個或多個獨立為H、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基、C6,芳基、Ci_9雜芳基、Cu烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6_1(l芳氧基、Cu雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、CV3烷氨基、R14C (=0) NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、C1^3氨烷基、Cu羥烷基、C2_5雜環(huán)基、三氟甲基、羧基或-C(ZO)O-CV4烷基的取代基所取代； R12、R13、R14和R15各自獨立為H、C1^6烷基、-(CH2) P_C3_6環(huán)烷基、C6_1(l芳基、k雜芳基或C2_5雜環(huán)基，其中所述的CV6烷基、-(CH2)P-C3_6環(huán)烷基、C6_1(l芳基、Ci_9雜芳基和C2_5雜環(huán)基任選地被一個或多個獨立為η、(^_4烷基、C3_6環(huán)烷基、C6_1(i芳基、CV9雜芳基、CV3烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6_10芳氧基、Cu雜芳氧基、鹵素、羥基、氣基、Cu燒氣基、氛基、C^3氣烷基、CV3羥烷基、C2_5雜環(huán)基、C2_5雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧基、-0(=0)00^4烷基或-NR12’ R13’的取代基所取代；或者， R12和R13、R14和R15各自獨立和與之相連的氮原子一起形成一個3至6元的雜環(huán)，其中所述的3至6元雜環(huán)內(nèi)任選地含有一個或多個獨立為N、O或S的雜原子，并且所述的3至6元雜環(huán)任選地被一個或多個獨立為H、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基、C6_1(l芳基、Cg雜芳基、Cu烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6_10芳氧基、Cp9雜芳氧基、1?素、羥基、M基、Cu燒M基、氛基、C^3氣烷基、Cu羥烷基、C2_5雜環(huán)基、三氟甲基、羧基或-C(ZO)OCV4烷基的取代基所取代； R12’和R13’各自獨立為H，CV4烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_5雜環(huán)基、C6_1(l芳基或CV9雜芳基； r 為 1，2，3 或4 ;
P 為 0，1，2，3 或 4。
4.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中: R1和Rla各自獨立為H、F或CV4烷基，R2和R2a各自獨立為H或C1^4烷基，當R2和R2a為H時，R1和Rla各自獨立為H或F ;或者， R2> Rla和與之相連的碳原子一起形成一個非取代的3元碳環(huán)，R1和R2a為H ; R3為CV4烷基，R4和R5各自獨立為H、羥基、C1^4烷基，其中所述的Cy烷基任選地被一個或多個獨立為H、CV4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者， R3為H，R4、R5和與之相連的碳原子一起形成一個3元碳環(huán)，其中所述的3元碳環(huán)任選地被一個或多個為Cy烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R10 和 Rn 各自獨立為 H、羥基、C1^ 烷基、C2_4 炔基、氰基、-OR14、- (CH2)P0C (=0) R14、- (CH2)pc (=0) NR14R15、- (CH2)P0C (=0) NR14R15 或-C (=0) R14，其中所述的 C^6 烷基和 C2_4 炔基任選地被一個或多個獨立為H、CV6烷基、C6_1(l芳基、鹵代烷基、羥基、氨基、C1^3烷氨基、氰基、CV3烷氧基、Cu氨烷基、羥烷基、C2_5雜環(huán)基、羧基、-C (=0) OC1^4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者， R10> Rn和與之相連的碳原子一起形成一個3至4元環(huán)，其中所述的3至4元環(huán)內(nèi)任選地含有一個N、O或S原子，并且所述的3至4元環(huán)上任選地被一個或多個獨立為H、C1^4烷基、F、Cl、Br、1、羥基、氨基、CV3 烷氨基、R14C(=0)NH-、R14R15NC(=0)-、氰基、C^3 氨烷基、C1^羥烷基、C2_5雜環(huán)基、三氟甲基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基或-NR12R13的取代基所取代； R12、R13、R14和R15各自獨立為H、C1^4烷基或-(CH2)P-C3_6環(huán)烷基，其中所述的k烷基和-(CH2)p-C3_6環(huán)烷基任選地被一個或多個獨立為H、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基、F、Cl、Br、1、羥基、氨基、CV3烷氨基、氰基、Cu氨烷基、Cu羥烷基、三氟甲基、羧基或-C(ZO)OCh烷基的取代基所取代；
r 為 1，2，3 或4 ;
P 為 0，1，2，3 或 4。
5.根據(jù)權利要求1所述化合物，包括所述化合物為藥學上可接受的鹽，其中所述的藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、三氟乙酸鹽或其組合。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述的化合物具有式(I)~(20)結構:
7.一種制備如權利要求2所述通式(IA)的化合物的方法，包括: 將通式(1-1d)的化合物或其立體異構體在極性溶劑中，并在堿性條件下與通式(II)的N-鹵代乙?；?2-氰基吡咯烷衍生物反應得到通式(IA)的化合物:
8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其中所述N-鹵代乙?；?2-氰基吡咯烷衍生物為N-氯代乙?；?2_氰基吡咯燒、N-溴代乙?；?2_氰基吡咯燒、N-氯代乙?；?2_氰基_4_氟-吡咯燒、N-溴代乙?；?2-氰基-4-氟-吡咯燒、2-(2-氯代乙?；?-2_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒-3-臆或者2-(2-溴代乙酸基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒-3-臆；所述極性溶劑為水、甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合；所述堿性條件所使用的堿為氫化鈉、氫化鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鋰、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或其組合。
9.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其還包括將所述的通式(IA)所示的化合物與酸加成反應得到其鹽，其中所述的酸為鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽或三氟乙酸鹽。
10.一種如通式(1-1d)所示的化合物或其立體異構體:
11.根據(jù)權利要求10所述 的化合物，其中: R3為Cy烷基，R4和R5各自獨立為H、羥基或CV4烷基，其中所述的Cy烷基任選地被一個或多個獨立為H、C1^4烷基、F、Cl、Br、1、C6_1(l芳基、羥基、硝基、氰基、氨基、C1^3烷氨基、R14C (=0) NH-X1^3烷氧基、C6_1(I芳氧基、C2_5雜環(huán)基、羧基或-C (=0) OCV4烷基的取代基所取代；或者， R3為H，R4、R5和與之相連的碳原子一起形成一個3至6元環(huán)，其中所述的3至6元環(huán)內(nèi)任選地含有一個或者多個獨立為N、O或者S的雜原子，且所述的3至6元環(huán)任選地被一個或者多個獨立為HXh烷基、C6_1(i芳基、CV9雜芳基、CV3鹵代烷基、CV3鹵代烷氧基、羥基、氨基、CV3 烷氨基、R14C (=0) NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、C1^3 烷氧基、C6_10 芳氧基、C1^3 氨烷基、C1^3羥烷基、C2_5雜環(huán)基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代； R10和Rn各自獨立為H、羥基、Cu烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_5雜環(huán)基、-(CH2) r-C6_10芳基、-(CH2) rO_C6_1(l 芳基、-(CH2)1H^9 雜芳基、-(CH2)1O-C1^ 雜芳基、C2_4 烯基、C2_4 炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC (=0) R14, -(CH2)pC (=0) NR14R15, -(CH2)pOC (=0) NR14R15, _C(=0)R14、_N(R14)C(=0)R15、-N(R15)C(=0)0R15、-OC (=0) OR14 或-NR14R15,其中所述的 C卜6 烷基、C3_6 環(huán)烷基、C2_5雜環(huán)基、C6_1Q 芳基、CV9 雜芳基、-(CH2) r_C6_1Q 芳基、-(CH2) rO-C6_1Q 芳基、-(CH2)^Cp9 雜芳基、-(CH2)rO-C1^9雜芳基、C2_4烯基和C2_4炔基任選地被一個或者多個獨立為H、CV6烷基、C6,芳基、CV9雜芳基、C^3鹵代烷基、C1^3鹵代烷氧基、羥基、氨基、CV3烷氨基、R14C(=0)NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、Cp3烷氧基、C6_1(l芳氧基、氨烷基、羥烷基、C2_5雜環(huán)基、羧基、4(=0)0(^烷基、鹵素或者-NR12R13的取代基所取代；或者， R10> Rn和與之相連的碳原子一起形成一個3至6元環(huán)，其中所述的3至6元環(huán)內(nèi)任選地含有一個或者多個獨立為N、O或S的雜原子,并且所述的3至6元環(huán)任選地被一個或者多個獨立為H、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基、C6,芳基、Cu雜芳基、C^3烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6,芳氧基、Cg雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、CV3烷氨基、R14C(=0)NH-、R14R15NC (=0)-、氰基、CV3氨烷基、Cu羥烷基、C2_5雜環(huán)基、三氟甲基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自獨立為H、C1^6烷基、-(CH2) P_C3_6環(huán)烷基、C6_1(l芳基、k雜芳基或C2_5雜環(huán)基，其中所述的CV6烷基、-(CH2)P-C3_6環(huán)烷基、C6_1(l芳基、Ci_9雜芳基和C2_5雜環(huán)基任選地被一個或者多個獨立為Cy烷基、C3_6環(huán)烷基、C6_1(l芳基、CV9雜芳基、Cu烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6_10芳氧基、Cu雜芳氧基、鹵素、羥基、氣基、Cu燒氣基、氛基、C^3氣烷基、CV3羥烷基、C2_5雜環(huán)基、C2_5雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧基、-0(=0)00^4烷基或-NR12’ R13’的取代基所取代；或者， R12和R13、R14和R15各自獨立和與之相連的氮原子一起形成一個3至6元的雜環(huán)，其中所述的3至6元雜環(huán)內(nèi)任選地含有一個或者多個獨立為N、O或S的雜原子，并且所述的3至6元雜環(huán)任選地被一個或者多個獨立為Cy烷基、C3_6環(huán)烷基、C6_10芳基、C1^9雜芳基、CV3烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6_10芳氧基、Cu雜芳氧基、1?素、羥基、M基、Cu燒M基、氛基、C^3氣烷基、Cu輕烷基、C2_5雜環(huán)基、二氣甲基、竣基或-C (=0) OC^4烷基的取代基所取代； R12’和R13’各自獨立為H，CV4烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_5雜環(huán)基、C6_1(l芳基或CV9雜芳基；
r 為 1，2，3 或4 ;
P 為 0，1，2，3 或 4。
12.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中: R3為Cy烷基，R4和R5各自獨立為H、羥基或CV4烷基，其中所述的Cy烷基任選地被一個或多個獨立為H、CV4烷基、F、Cl、Br或者I的取代基所取代；R3為H，R4、R5和與之相連的碳原子一起形成一個3元碳環(huán)，其中所述的3元碳環(huán)任選地被一個或者多個獨立為H、CV4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R10 和 Rn 各自獨立為 H、羥基、C1^ 烷基、C2_4 炔基、氰基、-OR14、- (CH2)P0C (=0) R14、- (CH2)pc (=0) NR14R15、- (CH2)P0C (=0) NR14R15 或-C (=0) R14，其中所述的 C^6 烷基和 C2_4 炔基任選地被一個或者多個獨立為H、(V6烷基、C6_1(i芳基、Ch鹵代烷基、羥基、氨基、Ch烷氨基、氰基、CV3烷氧基、Cu氨烷基、羥烷基、C2_5雜環(huán)基、羧基、-C (=0) OC1^4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者， R10> Rn和與之相連的碳原子一起形成一個3至4元環(huán)，其中所述的3至4元環(huán)內(nèi)任選地含有一個N、O或S原子，并且所述的3至4元環(huán)任選地被一個或者多個獨立為H、C1^4烷基、F、Cl、Br、1、羥基、氨基、CV3 烷氨基、R14C(=0)NH-、R14R15NC(=0)-、氰基、C^3 氨烷基、C1^羥烷基、C2_5雜環(huán)基、三氟甲基、羧基、-C(ZO)OCV4烷基或-NR12R13的取代基所取代； R12、R13、R14和R15各自獨立為H、CV4烷基或者-(CH2)p-C3_6環(huán)烷基，其中所述的Cy烷基和-(CH2)p-C3_6環(huán)烷基任選地被一個或者多個獨立為H、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基、F、Cl、Br、1、羥基、氨基、CV3烷氨基、氰基、氨烷基、羥烷基、三氟甲基、羧基或者-C (=0) OC1^4烷基的取代基所取代；r 為 1，2，3 或4 ;
P 為 0，1，2，3 或 4。
13.一種制備如權利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)將通式(1-1a)所示的化合物與格氏試劑R3-MgX進行反應得到通式(1-1b)所示的化合物:.
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述鹵代烴溶劑為氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1，I, I, 2-四氯乙烷、1，I, 1-三氯乙烷、I, I, 2, 2-四氯乙燒、1，1，2_ 二氯乙燒、I, 1- 二氯-1-氟乙燒、1，2，3- 二氯丙烷或者1，2_ 二氯乙烷；所述還原反應所用到的還原體系為鈀碳/氫氣體系、硼氫化鈉/硫酸銅體系、氫化鋁鋰、硼氫化鈉或其組合；所述極性溶劑為水、甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合；所述酸性條件所選用的酸為硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸或其組合。
15.根據(jù)權利要求13 所述的方法，其中，當通式(1-1c)中的Rltl或R11為羥基時，進一步包括: 將所述的通式(1-1c)所示的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下與芳香酸縮合成酯化物； 將所述的酯化物在極性溶劑中，并在堿性條件下水解得到通式(1-1c)的化合物的立體異構體。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述堿性條件所使用的堿為氫化鈉、氫化鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鋰、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或其組合；所述芳香酸為苯甲酸、對硝基苯甲酸、對甲氧基苯甲酸或對甲基苯甲酸；所述極性溶劑為水、甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合。
17.一種制備如權利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)將通式(1-1e)的化合物與格氏試劑R3-MgX進行反應得到通式(1-1f)的化合物:
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中所述鹵代烴溶劑為氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1，I, I, 2-四氯乙烷、1，I, 1-三氯乙烷、I, I, 2, 2-四氯乙燒、1，1，2_ 二氯乙燒、I, 1- 二氯-1-氟乙燒、1，2，3- 二氯丙烷或者1，2_ 二氯乙烷；所述還原反應所用到的還原體系為鈀碳/氫氣體系、硼氫化鈉/硫酸銅體系、氫化鋁鋰、硼氫化鈉或其組合；所述還原劑為氫氣、硼氫化鈉、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰或其組合；所述極性溶劑為水、甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合；所述酸性條件所選用的酸為硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸或其組合。
19.根據(jù)權利要求17所述的方法，其進一步包括:將所述的通式(1-1i)的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下與芳香酸縮合成酯化物；和 將所述的酯化物在極性溶劑中，并在堿性條件下水解得到通式(1-1i)的化合物的立體異構體。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述堿性條件所使用的堿為氫化鈉、氫化鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鋰、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或其組合；所述芳香酸為苯甲酸、對硝基苯甲酸、對甲氧基苯甲酸或對甲基苯甲酸；所述極性溶劑為水、甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合。
21.根據(jù)權利要求19或20所述的方法，其進一步包括: 將所述的通式(ι-n)的化合物或其立體異構體在堿性條件下與鹵代烷烴、酰鹵或者酸酐作用得到通式(1-1c)的化合物:
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述堿性條件所使用的堿為氫化鈉、氫化鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鋰、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或其組合；所述酰氯為乙酰氯、丙酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯；所述鹵代烷烴為氟甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘甲烷、碘乙烷、環(huán)丙基氯、環(huán)丙甲基溴；所述酸酐為乙酸酐、丙酸酐、甲酸乙酸酐、乙酸苯甲酸酐、馬來酸酐；所述極性溶劑為水、甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合。
23.一種制備如權利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)將通式(1-1a)的化合物在極性溶劑中并在堿性條件下與乙二酸二乙酯反應得到通式α-1j)的化合物:
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述還原反應所用到的還原體系為鈀碳/氫氣體系、硼氫化鈉/硫酸銅體系、氫化鋁鋰、硼氫化鈉或其組合；所述還原劑為氫氣、硼氫化鈉、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰或其組合；所述極性溶劑為水、甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合；所述堿性條件所使用的堿為氫化鈉、氫化鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鋰、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或其組合。
25.一種制備如權利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)將通式(1-1i)的化合物在鹵代烴溶劑中與氧化劑進行氧化反應得到通式(1-1o)的化合物:
26.根據(jù)權利要求25所述的方法，其中所述鹵代烴溶劑為氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1，I, I, 2-四氯乙烷、1，I, 1-三氯乙烷、I, I, 2, 2-四氯乙燒、1，1，2_ 二氯乙燒、I, 1- 二氯-1-氟乙燒、1，2，3- 二氯丙烷或者1，2_ 二氯乙烷；所述還原反應所用到的還原體系為鈀碳/氫氣體系、硼氫化鈉/硫酸銅體系、氫化鋁鋰、硼氫化鈉或其組合；所述還原劑為氫氣、硼氫化鈉、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰或其組合；所述極性溶劑為水、甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合；所述堿性條件所使用的堿為氫化鈉、氫化鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鋰、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或其組合；所述氧化劑為戴斯-馬丁試劑、二碘?；郊姿帷⒉蒗Ｂ?、三氧化鉻吡啶絡合物、次氯酸鈉、三氧化硫.吡啶絡合物、高碘酸鈉、過氧化氫、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、高錳酸鉀或其組合。
27.一種制備如權利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括: (a)將通式(1-1i)的化合物進行還原反應得到通式(1-1q)的化合物:.N3 R3x^NH2
28.根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述還原反應所用到的還原體系為鈀碳/氫氣體系、硼氫化鈉/硫酸銅體系、氫化鋁鋰、硼氫化鈉或其組合；所述極性溶劑為水、甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合；所述堿性條件所使用的堿為氫化鈉、氫化鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鋰、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或其組合；所述氧化劑為戴斯-馬丁試劑、二碘?；郊姿?、草酰氯、三氧化鉻吡啶絡合物、次氯酸鈉、三氧化硫.吡啶絡合物、高碘酸鈉、過氧化氫、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、高錳酸鉀或其組合。
29.一種藥物組合物，包含如權利要求1~6任意一項所述的化合物，以及藥學上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
30.根據(jù)權利要求29所述的藥物組合物，其更進一步地包含附加治療劑，其中所述的附加治療劑選自非DPP-1V抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。
31.根據(jù)權利要求30所述的藥物組合物，其中所述的非DPP-1V抑制劑的抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物選自雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑、αΡ2抑制劑、PPARa / y雙激活劑、SGLT-2抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽_1(GLP-1)抑制劑、PTPlB抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合。
32.根據(jù)權利要求30所述的藥物組合物，其中所述的降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節(jié)物、煙酸或其衍生物、膽汁酸螯合物或其組合。
33.根據(jù)權利要求32所述的藥物組合物，其中所述的降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。
34.—種使用如權利要求1~6任意一項所述的化合物或權利要求29~33任意一項所述的藥物組合物來制備DPP-1V抑制劑藥物的用途。
35.一種使用權利要求1~6任意一項所述化合物或權利要求29~33任意一項所述的藥物組合物來制備用于預防或治療下列疾病，減輕下列疾病癥狀或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作或用于增加高密度脂蛋白的水平的藥品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、高血壓、 急性貧血或中性粒細胞減少。
【文檔編號】C07C219/24GK103508931SQ201310258140
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年6月25日 優(yōu)先權日:2012年6月25日
【發(fā)明者】顧崢, 邱關鵬, 伍武勇, 康盼盼, 張宗遠, 陳剛, 蘭成生, 魏用剛, 溫甲平, 祝國智, 盧泳華, 王鶴然, 王銀彩, 原明云, 葉康志, 蘇桂轉, 鄧炳初 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司