專利名稱：外周限制性 faah 抑制劑的制作方法
外周限制性FAAH抑制劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年7月28日提交的第61/367，709號(hào)美國臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過參考的形式整體并入本文以用于各種目的。關(guān)于在聯(lián)邦政府贊助的研究與開發(fā)下做出的關(guān)于發(fā)明權(quán)利的聲明本發(fā)明是在國立衛(wèi)生研究院給予的第DA012413號(hào)、第DA012447號(hào)和第AA017538號(hào)基金下通過政府支持而做出的。美國政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。關(guān)于光盤上提交的“序列表”、表格或計(jì)算機(jī)程序列表附件不涉及
背景技術(shù)：
外周大麻素受體對(duì)疼痛的發(fā)生發(fā)揮強(qiáng)大的抑制性控制，然而，通常從事這種內(nèi)在的鎮(zhèn)痛機(jī)制的內(nèi)源性大麻素信號(hào)并不為人們所知。為了解決這個(gè)問題，我們開發(fā)了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的外周限制性抑制劑，該酶負(fù)責(zé)內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)花生四烯乙醇胺的降解。稱作URB937的化合物抑制FAAH活性并且增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)外的花生四烯乙醇胺水平。盡管它不能進(jìn)入腦和脊髓，但是在炎癥和外周神經(jīng)損傷的嚙齒動(dòng)物模型中，URB937減弱了表示持續(xù)性疼痛的行為反應(yīng)，并且抑制在傷害性處理過程中所涉及的脊髓區(qū)域中的有害刺激誘發(fā)的神經(jīng)元激活。CB1受體阻斷劑阻止這些作用。結(jié)果表明，在外周CB1受體的花生四烯乙醇胺-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)控制疼痛信息傳遞至CNS。加強(qiáng)這種閘門機(jī)制的腦-不滲透性FAAH抑制劑為疼痛治療提供了新方法?；ㄉ南┮掖及?，是天然產(chǎn)生的花生四烯酸與乙醇胺的酰胺化合物，其滿足內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)的所有關(guān)鍵條件(Devane, W.A等Science, 258，1946-1949 (1992)):它根據(jù)受刺激的神經(jīng)元的需要而釋放(Di Marzo, V.等，Nature, 372，686-691 (1994) ; Giuffrid
a,A.等，Nat.Neurosc1.，2，358-363 (1999));它以高親和性激活大麻素受體(Devane, W.A.等.Science，258，1946-1949(1992))并且它通過由載體-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)以及隨后的細(xì)胞內(nèi)水解組成的兩步處理法而被迅速地消除(Di Marzo, V.et al., Nature, 372, 686-691 (1994)
;Beltramo, Μ.等，F(xiàn)EBS Lett.，403，263-267 (1997))?；ㄉ南┮掖及返乃庥擅钢舅狨０匪饷?FAAH)催化,FAAH是膜結(jié)合的絲氨酸水解酶(Cravatt, B.F.等，Nature, 384，83-87(1996) ; Patricelli, Μ.P.等，Biochemistry, 38，9804-9812 (1999)) (W098/20119)(美國專利第6，271，015號(hào))，它也裂解其它的生物活性的脂肪乙醇酰胺類，例如油酰基乙醇酰胺(順式-9-十八碳烯酰胺))(Rodriguez de Fonseca, F.等 Nature, 414，209-212 (2001))和棕櫚酰乙醇酰胺(Calignano, A.等，Nature, 394，277-281 (1998))。缺失編碼 FAAH 基因的突變型小鼠不能代謝花生四烯乙醇胺(Cravatt, B.F.等，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，98，9371-9376 (2001))。而且，雖然能生育并且通常是正常的，但是顯示了在大麻素受體的增強(qiáng)的花生四烯乙醇胺活性的信號(hào)，比如減輕的痛覺(Cravatt, B.F.et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，98，9371-9376 (2001))。這表明極有可能靶向FAAH的藥物可提高花生四烯乙醇胺的補(bǔ)益作用，同時(shí)可避免由A9-THC和其它直接作用的大麻素激動(dòng)劑產(chǎn)生的多重的、通常不需要的作用(Hall, W.，等，Lancet, 352，1611-1616(1998) ; Chaperon, F.,等，Crit.Rev.Neurobiol.，13，243-281 (1999))。痛知覺可由CNS內(nèi)運(yùn)作的神經(jīng)遞質(zhì)有效地控制。在脊髓的背角中已經(jīng)很好地表征了這種調(diào)節(jié)，其中由傷害性(疼痛-感知)纖維運(yùn)載的脈沖在它們傳遞到腦之前就已被處理。除了這些中樞機(jī)制外，疼痛傳遞的內(nèi)在控制還可以在CNS外的傳入神經(jīng)纖維的末端發(fā)生。內(nèi)源性阿片類物質(zhì)提供了外周調(diào)節(jié)的一個(gè)著名實(shí)例，其在炎癥期間由激活的免疫細(xì)胞釋放并且通過與位于感覺神經(jīng)末梢的阿片受體相互作用來抑制疼痛發(fā)生1’2。已經(jīng)提議，內(nèi)源性大麻素介體可能發(fā)揮類似于阿片類物質(zhì)的作用，因?yàn)橥庵蹸B1和CB2大麻素受體的藥物激活抑制與疼痛相關(guān)的行為”而在初級(jí)傷害性神經(jīng)元中的CB1受體表達(dá)的基因破壞加劇了這種行為8。此外，有證據(jù)說明，與神經(jīng)性疼痛或炎癥相關(guān)的臨床疾病狀態(tài)，如復(fù)雜性局部疼痛綜合征和關(guān)節(jié)炎，可伴隨有內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)花生四烯乙醇胺水平的外周提高9Λ°。另一重要的內(nèi)源性大麻素配體，2-花生四烯酸甘油(2-AG)，也參與了在CNS外的傷害性信號(hào)傳導(dǎo)8，η。許多關(guān)注已經(jīng)涉及花生四烯乙醇胺在疼痛中的作用。美國專利申請(qǐng)公開第20020173550號(hào)公開了通過給予花生四烯乙醇胺和棕櫚酰乙醇酰胺來治療疼痛的方法。美國專利申請(qǐng)公開第20040127518號(hào)和第20030134894號(hào)公開了通過給予FAAH的抑制劑來治療疼痛的方法。美國專利申請(qǐng)公開第20030149082號(hào)公開了通過給予花生四烯乙醇胺轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制劑來治療疼痛的方法。盡管這些發(fā)現(xiàn)表明內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)系統(tǒng)在傷害感受的外周調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要功能，但它們對(duì)該功能中涉及的內(nèi)源性配體或配體的特性沒有提供明確的洞悉。但是，填充這個(gè)缺口是獲得控制疼痛發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制的分子水平上的認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)新的沒有中樞副作用的鎮(zhèn)痛劑所必需的。在本研究中，我們鑒定和表征了花生四烯乙醇胺-降解酶FAAH的腦-不滲透性抑制劑，從而放大外周的花生四烯乙醇胺的作用并揭露它們?cè)诳刂瞥霈F(xiàn)的疼痛信號(hào)中的作用12。在FAAH抑制劑的開發(fā)和治療用途中，特別關(guān)注它們?cè)贑NS系統(tǒng)內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)系統(tǒng)并且引起不需要的改變精神或情緒作用的能力。

本發(fā)明通過提供外周限制性FAAH抑制劑而解決了這些和其它方面的需要，并且提供了其在治療包括疼痛和/或炎癥在內(nèi)的各種疾病狀態(tài)中的使用方法。發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明提供具有下列通式的化合物及其藥物可接受的鹽以及所述化合物的藥物組合物:
權(quán)利要求
1.具有下列通式的化合物及其藥物可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為-OC(O)R7，其中R7為取代或未取代的烴基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為O-羧酰胺基。
4.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2和R3均獨(dú)立地選自(C1-C3)烷基和H。
5.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為未取代的環(huán)己基。
6.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4和R5各自獨(dú)立地選自鹵素以及取代或未取代的(C1-C3)烷基。
7.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7為取代或未取代的(C1-C3)燒基。
8.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為生理上可水解的酯。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為羥基，并且R2和R3中的至少一個(gè)為氫。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是羥基，并且R2和R3均為氫。
11.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中m為O。
12.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中η為O。
13.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中m和η的總和為1、2或3。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列式及其藥物可接受的鹽:
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物。
16.權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備用于在有需要的哺乳動(dòng)物中抑制FAAH的藥物中的用途。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述哺乳動(dòng)物需要用于疼痛、炎性病癥或免疫性病癥的治療。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述疼痛為傷害性疼痛、炎性疼痛或神經(jīng)性疼痛。
19.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述哺乳動(dòng)物患有炎性病癥或免疫性病癥。
20.用于選擇性抑制外周脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求I至14中任一權(quán)利要求所述的化合物以及藥物可接受的賦形劑。
21.用于治療選自疼痛、炎癥和免疫性病癥的疾病狀態(tài)的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物以及藥物可接受的賦形劑。
22.治療疼痛和/或炎癥的方法，其通過向有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求I至14中任一權(quán)利要求所述的化合物來實(shí)現(xiàn)。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中治療所述炎癥。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中治療所述疼痛。
25.治療選自疼痛、炎癥和免疫性病癥的疾病狀態(tài)的方法，其通過向有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物來實(shí)現(xiàn)。
26.在有需要的哺乳動(dòng)物中提高花生四烯乙醇胺、油?；掖减０?OEA)、棕櫚酰基乙醇酰胺(PEA)或硬脂?；掖减０?SEA)的外周水平的方法，其通過給予權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物來實(shí)現(xiàn)。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述0EA、PEA、SEA或花生四烯乙醇胺對(duì)于所述哺乳動(dòng)物而言是內(nèi)源性的。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中在將所述化合物給藥之前、之后或同時(shí)向所述哺乳動(dòng)物給予所述OEA、PEA、SEA或花生四烯乙醇胺。
29.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述0EA、PEA、SEA或花生四烯乙醇胺的給藥與所述化合物的給藥同時(shí)進(jìn)行。
30.如權(quán)利要求26至29中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物需要疼痛、炎癥或免疫性病癥的治療。
全文摘要
提供了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的外周限制性抑制劑。該化合物能抑制FAAH活性并且增加在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)外的花生四烯乙醇胺水平。盡管它們相對(duì)不能進(jìn)入腦和脊髓，但該化合物減弱在炎癥和外周神經(jīng)損傷的嚙齒動(dòng)物模型中表示持續(xù)性疼痛的行為反應(yīng)，并且抑制了在傷害性處理過程中所涉及的脊髓區(qū)域中的有害刺激誘發(fā)的神經(jīng)元激活。CB1受體阻斷劑阻止了這些作用。因此，本發(fā)明還提供了用于治療疾病狀態(tài)的方法和藥物組合物，其中外周FAAH的抑制是有益的。本發(fā)明的化合物為通式(I)化合物及其藥物可接受的鹽，其中R1為極性基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，R1選自羥基及其生理上可水解的酯。R2和R3獨(dú)立地選自氫以及取代或未取代的烴基；每一R4獨(dú)立地選自鹵素以及取代或未取代的烴基，并且n為0至4的整數(shù)；每一R5獨(dú)立地選自鹵素以及取代或未取代的烴基，并且m為0至3的整數(shù)；以及R6為取代或未取代的環(huán)己基。
文檔編號(hào)C07C271/56GK103153946SQ201180046110
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月28日
發(fā)明者丹尼勒·派爾麥利, 詹森·R·克萊珀?duì)? 奎勒莫·莫萊諾-森斯, 安德里亞·杜蘭迪, 安德里亞·童蒂尼, 馬克·莫, 喬治歐·塔茲亞 申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì), 烏爾比諾大學(xué), 帕爾瑪大學(xué)