專利名稱：突變雄激素受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別是涉及對伴隨雄激素受體突變(AR突變)的前列腺癌的治療有用的抗癌劑。
背景技術(shù)：
前列腺是男性特有的器官，在前列腺疾病中前列腺癌已經(jīng)成為社會性的重大問題。前列腺癌在歐美等國的男性惡性腫瘤中是發(fā)病頻率最高的惡性腫瘤之一，約占男性癌癥死亡原因的20%。另外，年齡越大前列腺癌的發(fā)病頻率越高，因此年齡的增加是重要的發(fā)病因素。據(jù)認(rèn)為對于今后進(jìn)一步老齡化的社會來說，前列腺癌研究的意義重大。由于大多數(shù)前列腺癌(約80%以上)顯示出雄激素依賴性增殖，因此在進(jìn)展性前列腺癌患者中，可以使用GnRH (Gonadotropin releasing hormone,促性腺激素釋放激素)類似物或雄激素受體(Androgen receptor,以下簡稱為“AR”)拮抗劑對其進(jìn)行治療。給藥初期強(qiáng)烈地抑制了前列腺癌的增殖，然而，在幾年中該治療復(fù)發(fā)成為此疾病的重大問題。作為復(fù)發(fā)的表現(xiàn)之一，可以確認(rèn)到被稱為AWS(Anti_androgen withdrawal syndrome,抗雄激素撤除綜合征)的現(xiàn)象(AR拮抗劑起到激動劑作用的現(xiàn)象)(J.Cell.Biochem2007, 91，3_12)。即，在共同使用GnRH類似物和AR拮抗劑的前列腺患者中，從給藥開始的一定時期內(nèi)，作為前列腺癌的指標(biāo)的血中PSA (Prostate Specific Antigen,前列腺特異性抗原)值降低,但是持續(xù)給藥時PSA值可能增加。此時，由于中止AR拮抗劑的給藥而使PSA值降低的現(xiàn)象即為狐。在大約30%的AR拮抗劑給藥患者中確認(rèn)到AWS，據(jù)認(rèn)為AR突變?yōu)槠渲饕颉Ｄ壳?，幾乎壟斷使用的AR拮抗劑為Bicalutamide (以下稱為比卡魯胺)。已經(jīng)報道了:在比卡魯胺變得無效的前列腺癌患者中，檢測出W741C突變AR，另外，在沒有AR的前列腺癌細(xì)胞PC-3中，通過導(dǎo)入W741C突變AR，比卡魯胺起到激動劑作用。這些事實暗示了比卡魯胺的AWS與W741C突變AR有關(guān)。另外，作為比卡魯胺之外的AR拮抗劑，有Flutamide (以下稱為氟他胺)，然而由于 肝臟和消化道障礙、以及I天3次給藥的依從性差，目前幾乎不再使用。已知這種氟他胺的活性代謝產(chǎn)物Hydroxyflutamide (羥基氟他胺)在T877A突變AR中起到激動劑作用。由以上可知，強(qiáng)烈需求不僅對野生型AR (正常AR)、還對突變AR (特別是W741C突變AR，即比卡魯胺抗性突變AR ；以及T877A突變AR，即氟他胺抗性突變AR)也強(qiáng)力拮抗的新型AR拮抗劑。順帶提及，根據(jù)病況的發(fā)展以及對應(yīng)的治療方法，可以將前列腺癌區(qū)分為以下階段(I) (5)。( I)進(jìn)展性前列腺癌與診斷(2)開始激素療法:可以使用GnRH類似物和AR拮抗劑(通常為比卡魯胺)。(3)對AR拮抗劑(通常為比卡魯胺)表現(xiàn)出抗性，該AR拮抗劑變無效。(4)開始使用化學(xué)治療劑多西他賽。(5)對多西他賽也表現(xiàn)出抗性，變無效。
在以上階段中，(I)中的前列腺癌被稱為“激素治療劑未處理前列腺癌(Hormone-naive prostate cancer)”，(2)中的前列腺癌被稱為“激素治療敏感性前列腺癌(Hormone sensitive prostate cancer (HSPC))，，。此外，(3) (5)各階段中的前列腺癌被稱為“去勢抵抗性前列腺癌(Castrationresistant prostate cancer(CRPC))”。在去勢抵抗性前列腺癌中，(3)對應(yīng)于“化學(xué)治療劑未處理 CRPC (chemo-naive CRPC)”，(5)對應(yīng)于“化學(xué)治療劑抵抗性 CRPC (chemo-failureCRPC)”。此外，根據(jù)編碼AR受體蛋白的氨基酸序列的突變部位以及氨基酸的種類，突變AR區(qū)別為各個類型。對于這一點，例如，可以參照非專利文獻(xiàn)I 4，至少報導(dǎo)了 44個種類的AR突變(非專利文獻(xiàn)3)。其中，由于AR拮抗劑的第一選擇藥比卡魯胺的給藥而產(chǎn)生的AR突變?yōu)閃741C突變AR。順便提及，作為對突變AR有效的AR拮抗劑，報導(dǎo)了以下化合物(a)。(專利文獻(xiàn)I)化學(xué)式I
權(quán)利要求
1.一種去勢抵抗性前列腺癌的治療用藥物組合物，其以下述化合物或其可藥用鹽為有效成分，所述化合物或其可藥用鹽選自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-環(huán)丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它們的可藥用鹽所構(gòu)成的組。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述去勢抵抗性前列腺癌為比卡魯胺抗性的去勢抵抗性前列腺癌。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述去勢抵抗性前列腺癌為氟他胺抗性的去勢抵抗性前列腺癌。
4.一種化合物或其可藥用鹽，選自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-環(huán)丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺一水合物、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它們的可藥用鹽所構(gòu)成的組。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其為(2R，5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺一水合物。
6.一種用于去勢抵抗性前列腺癌的治療的化合物或其可藥用鹽，所述化合物或其可藥用鹽選自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-環(huán)丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它們的可藥用鹽所構(gòu)成的組。
7.一種化合物或其可藥用鹽在制備去勢抵抗性前列腺癌的治療用藥物組合物中的用途，所述化合物或其可藥用鹽選自由(2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-環(huán)丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶_4_基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它們的可藥用鹽所構(gòu)成的組。
8.一種化合物或其可藥用鹽在去勢抵抗性前列腺癌的治療中的用途，所述化合物或其可藥用鹽選自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-環(huán)丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它們的可藥用鹽所構(gòu)成的組。
9.一種去勢抵抗性前列腺癌的治療方法，包括給對象施予有效量的下述化合物或其可藥用鹽給藥，所述化合物或其可藥用鹽選自由 (2R, 5S) -4- (3-氯-4- 氰基苯基)-N- (2-環(huán)丙基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (4-氰基-3-甲氧基苯基)-N- (2，6- 二甲基嘧啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)_2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-氯-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基嘧啶_5_基)-2，5- 二甲基哌嗪-1-甲酰胺、 (2R, 5S) -4- (3-溴-4-氰基苯基)-N- (2-甲氧基-6-甲基吡啶_4_基)-2，5- 二甲基哌嗪_1_甲酰胺、和 (2R, 5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2，5-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基)嘧啶_5_基]哌嗪-1-甲酰胺、 以及它們的可藥用鹽所構(gòu)成的組。
全文摘要
本發(fā)明的課題是提供一種對于伴隨雄激素受體突變的前列腺癌的治療有用的新型抗癌藥。本申請發(fā)明人對于傳統(tǒng)的抗雄激素藥無效的與突變雄激素相關(guān)的疾病進(jìn)行了專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，作為本發(fā)明藥物組合物的有效成分的化合物在人類突變雄激素受體(AR)中表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄激活抑制作用，另外在人類前列腺癌細(xì)胞荷瘤小鼠中具有優(yōu)異的抗腫瘤作用，從而完成本發(fā)明。因此，作為本發(fā)明藥物組合物的有效成分的化合物對以前列腺癌為代表的一系列與雄激素受體相關(guān)的疾病是有用的。
文檔編號C07D401/12GK103180309SQ20118005054
公開日2013年6月26日 申請日期2011年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月22日
發(fā)明者出山行孝, 黑光貞夫, 古谷崇, 武田正敬, 小長井智史, 山田知廣, 谷口伸明, 近藤裕, 平野祐明, 渡邊和志, 菅根隆史, 掛札昭夫 申請人:安斯泰來制藥株式會社