專利名稱:作為enac阻斷劑的吡嗪衍生物的制作方法
作為ENAC阻斷劑的吡嗪衍生物本發(fā)明涉及有機(jī)化合物及其作為藥物的用途,具體而言是用于治療炎癥、阻塞性或過敏性疾病和病癥,特別是炎癥性或阻塞性氣道疾病或粘膜水化。一方面,本發(fā)明提供了式I的化合物,或其可藥用鹽或溶劑化物,
權(quán)利要求
1.式I的化合物,或其可藥用鹽,
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中 R1是齒素;R2、R3、R4 和 R5 是 H ;且R6、R7、R8 和 R9 是 H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物,其中B是苯基,其任選地被鹵素取代。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物,其中X是選自-(SO2)NR15-、-NR15C(O)NR17-和 O。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物,其中Rlla、Rllb、Rllc>R12a> R12b和R12c;各自獨(dú)立地選自H和C1-C3烷基;或 Rlla和R12a與它們所連接的碳原子一起形成3、4_或5-元環(huán)烷基基團(tuán);或 R11和R12b與它們所連接的碳原子一起形成3、4_或5-元環(huán)烷基基團(tuán);或 Rllc和R12c;與它們所連接的碳原子一起形成3、4_或5-元環(huán)烷基基團(tuán)。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物,其中m、n和p之和是1、2或3。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物,其中R13是選自(C1-C3烷基)-C(O) NR22R23和(C1-C3烷基)-C (0) OR23 ;且其中 R22是選自H和C1-C3烷基; R23是選自H K1-C8烷基;C3-C8環(huán)烷基K1-C4烷氧基-C1-C4烷基;(C0-C4烷基)-芳基,其任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素;(Ctl-C4烷基)-3至14元雜環(huán)基,該雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜原子,任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代:鹵 素、氧代X1-C6烷基和C (0) C1-C6烷基;(Ctl-C4烷基)-0-芳基,任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代:C「C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素;以及(C0-C4烷基)-0-3至14元雜環(huán)基,該雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜原子,其任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代滷素、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基;其中所述烷基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、C1-C4烷氧基、C (0) NH2、C (0) NHC1-C6烷基或C (0) N (C1-C6烷基)2取代;或者 R22和R23與它們所連接的氮原子一起形成5-至1-元雜環(huán)烷基基團(tuán),該雜環(huán)烷基基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的其它雜原子,該雜環(huán)烷基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物,其是式Ia化合物或其可藥用鹽或溶劑 O H 10化物,1V 錢 NH2 HR10O Ia 其中Rki如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,選自: 3- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺?;被?-丙酸二丙基氨基甲?;谆?; [4- (3- {2- [ (Z) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基}-3_氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基酷; [4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基} -3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸環(huán)己基氧基羰基甲基酯;3- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺?;被?-丙酸環(huán)己基氧基羰基甲基酯; [4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基} -3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸二甲基氨基甲酰基甲基酯; [4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基} -3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸二丙基氨基甲?;谆?; [4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基}-3_氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸叔丁氧基擬基甲基酯; [4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基}-3_氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸節(jié)基氧基擬基甲基酯; [4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基} -3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸二乙基氨基甲?;谆?; [4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基} -3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基酯; [2-氯-4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基_6_氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基} -3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸二丙基氨基甲?;谆?; 3- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺?;被?-丙酸2-氧代-2- (2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基酷; [2-氯-4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基_6_氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基} -3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸2- (2-氧代-哌啶-1-基)-乙基酯;[4- (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸-8-基} -3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基酯; 1-[ (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}_苯磺?;被?_甲基]-環(huán)丁烷甲酸二丙基氨基甲酰基甲基酯; 3-[3-(3-{2-[(E)-3, 5- 二氨基_6_氯-卩比嗪_2_羰基亞氨基]-1,3, 8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯基)-脲基]-丙酸二丙基氨基甲?;谆ィ缓? 1-[ (3- {2- [ (E) -3, 5- 二氨基-6-氯-卩比嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}_苯磺酰基氨基)_甲基]-環(huán)丁烷甲酸2-氧代-2-(2-三氟甲基-吡咯燒-1-基)-乙基酯; 或其可藥用鹽或溶劑化物。
10.藥物組合物,其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種可藥用賦形劑、稀釋劑和/或載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其與一種或多種其它治療藥物組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物,其用作藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物,其用于治療或預(yù)防由上皮鈉通道阻斷所介導(dǎo)的疾病或病癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防由上皮鈉通道阻斷所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
15.預(yù)防或 治療由上皮鈉通道阻斷所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法,包括:向需要此種治療的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10具有如說明書中所指出的含義,其可用于治療由上皮鈉通道阻斷所介導(dǎo)的疾病。還描述了包含該化合物的藥物組合物以及制備該化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D241/26GK103249723SQ201180055224
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月17日
發(fā)明者G·巴萊, L·愛德華茲, C·豪沙姆, P·亨特, N·史密斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司