專利名稱：作為mGluR 2/3拮抗劑的4-取代的-3-芐氧基-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的制作方法
作為mG I uR 2/3拮抗劑的4-取代的-3-芐氧基-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與不少于11種特有藥理學(xué)的不同受體所介導(dǎo)的多種生理過程。促代謝性谷氨酸受體亞型2和3(稱為mGlu2和mGlu3)通?；谒鼈兊男蛄型葱浴㈩愃频牡诙攀古悸?lián)、和類似的藥理學(xué)特性被一起歸類為第II組mGlu受體。mGlu2/3受體拮抗劑在抑郁障礙(depressive disorder)和過度嗜睡障礙(disorders of excessive sleepiness)的動物模型中已表現(xiàn)出顯著的藥理學(xué)效應(yīng)。因此，mGlu2/3拮抗劑被視為有益于治療抑郁障礙諸如重性抑郁障礙(MDD)、單相抑郁癥(unipolar depression)、心境惡劣、和/或循環(huán)型情感癥(cyclothymia),和/或有益于治療過度嗜睡障礙諸如日間過度嗜睡(excessive daytime sleepiness, EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫?；蚴让甙l(fā)作有關(guān)的睡眠過度、晝夜節(jié)律睡眠障礙(包括但不限于倒班工作睡眠障礙、時(shí)差障礙(jet lag disorder)、睡眠相位延遲障礙、睡眠時(shí)相提前障礙、和非24小時(shí)睡眠-覺醒綜合癥)、特發(fā)性嗜睡病(idiopathic hypersomnolance)和/或與非恢復(fù)性睡眠(NRS)有關(guān)的過度嗜睡。US 5，916，920描述了某些3-單取代的-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，作為有益于治療多種障礙的促代謝性谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，包括作為抗抑郁劑。US 7，157，594描述了多種3-單取代的-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，作為第II組mGlu受體拮抗劑，用于治療多種障礙，包括抑郁性癥狀。US 2007/0021394 Al描述了作為第II組mGlu受體拮抗劑的多種3-單取代的-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物及其藥物前體，用于治療多種障礙，包括抑郁癥。本發(fā)明提供一族4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，其對mGlu2和mGlu3受體具有高拮抗的效力。本發(fā)明的化合物對mGlu2和mGlu3受體也為選擇性的，特別是相對其他 mGlu受體。一些化合物通過動物模型也已證實(shí)本發(fā)明的化合物可以有益于治療抑郁障礙(其可以包括重性抑郁障礙(MDD)、單相抑郁癥、心境惡劣、和/或循環(huán)型情感癥)和過度嗜睡障 礙(其可以包括日間過度嗜睡(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫?；蚴让甙l(fā)作有關(guān)的睡眠過度、晝夜節(jié)律睡眠障礙(包括但不限于倒班工作睡眠障礙、時(shí)差障礙、睡眠相位延遲障礙、睡眠時(shí)相提前障礙、和非24小時(shí)睡眠-覺醒綜合癥)、特發(fā)性嗜睡病和/或與非恢復(fù)性睡眠(NRS)有關(guān)的過度嗜睡)。這一機(jī)制的抗抑郁樣和促醒效應(yīng)也預(yù)知對抑郁障礙的癥狀如疲勞的影響，這是現(xiàn)有抗抑郁藥別的方式難以治療的。本發(fā)明提供式I化合物:
NH20R權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽: I -2W 其中R1和R2各自獨(dú)立為氫、C1-C3烷氧基羰基氧基甲基、C1-C3烷基羰基氧基甲基、或C3-C6環(huán)燒基擬基氧基甲基； R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基、氟或氯； R4為輕基、甲基擬基氣基、輕基甲基擬基氣基、甲氧基擬基氣基、咪唑_2_基硫燒基、噻唑-2-基硫烷基、1，2，4-三唑基硫烷基、1-甲基_1，2，4-三唑-3-基硫烷基、或1-甲基-1，2，4-三唑-5-基硫烷基；和 η為I或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η為2，兩個(gè)R3基團(tuán)為氯，且氣基團(tuán)在苯基的3_和4_位。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2均不為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2相同且不為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R2各自為異丙氧羰基氧基甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為(1S，2R,3S, 4S, 5R, 6R)_2_氨基_3_[(3，4- 二氯芐基)氧基]-4-羥基雙環(huán)[3.1.0 ]己烷_2，6-二甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為(IR，2S,3S, 4R, 5S, 6R)_4_氨基_3_[(3，4- 二氯苯基)甲氧基]-2-羥基-雙環(huán)[3.1.0]己烷_4，6-二甲酸二(異丙氧羰基氧基甲基)酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療抑郁障礙中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療過度嗜睡障礙中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12用途的化合物，用于人類。
14.根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療哺乳動物抑郁障礙中與5-羥色胺再攝取抑制劑同時(shí)、分開或順序組合中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14用途的化合物，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15用途的化合物，用于人類。
17.治療哺乳動物中抑郁障礙的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中哺乳動物是人。
19.治療哺乳動物中過度嗜睡障礙的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中哺乳動物是人。
21.治療哺乳動物中抑郁障礙的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動物施用與5-羥色胺再攝取抑制劑同時(shí)、分開或順序組合的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀。
23.權(quán)利要求21的方法，其中哺乳動物是人。
24.權(quán)利要求22的方法，其中哺乳動物是人。
25.藥物組合物，其包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑相結(jié)合的根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選的其它治療成分。
26.藥物組合物 ，其包括根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和5-羥色胺再攝取抑制劑。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀。
全文摘要
本文公開了式(通式)的mGlu2/3受體拮抗劑、其用途、及其制備方法。
文檔編號C07C229/50GK103209954SQ201180055254
公開日2013年7月17日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月18日
發(fā)明者B.A.德雷斯曼, M.D.查佩爾, A.M.費(fèi)武什, C.H.米奇, P.L.奧爾恩斯泰因, E.G.特羅米查克, T.N.維特曼 申請人:伊萊利利公司