作為parp抑制劑的稠合的四元或五元環(huán)吡啶并酞嗪酮類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明披露某些稠合四環(huán)或五環(huán)化合物及其鹽、組合物和使用方法。
【專利說明】作為PARP抑制劑的稠合的四元或五元環(huán)吡啶并酞嗪酮類化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請披露的了稠合的四環(huán)或五環(huán)化合物，該化合物可以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)的活性，本發(fā)明還公開了包含至少一種所述化合物的藥物組合物以及其在治療某些疾病中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002]聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)，以前公認(rèn)是聚(ADP-核糖)合酶或者聚(ADP-核糖)轉(zhuǎn)移酶，其是含有PARP催化區(qū)域的蛋白質(zhì)家族(BMC Genomics, 20050ct.4 ；6:139.)。迄今為止發(fā)現(xiàn)了 PARP家族中的大約17個成員，包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、PARP-4 (Vault-PARP)、PARP_5a(端錨聚合酶-1 (Tankyrase-1))、PARP5b (端錨聚合酶-2)、PARP-6、PARP-7(tiPARP)、PARP-8、PARP-9 (BALl)、PARP-10, PARP-1U PARP-12、PARP-13 (ZAP) ,PARP-14 (CoaSt6) ,PARP-15 和 PARP-16。PARP 的催化活性是可以將 ADP-核糖部分從煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)轉(zhuǎn)移至很多靶蛋白質(zhì)的谷氨酸殘基上，從而形成ADP-核糖聚合物的長鏈。然而，有報道稱，一些PARP家族只能催化靶蛋白的單ADP-核糖基化，而其他PARP家族的活性還未見報道(Mol.Cell.20080ct.10 ；32(1):57-69.)。有報道稱，很多的PARP酶在很多方面有重要的功能性作用，例如，DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、有絲分裂進(jìn)程、基因組的完整性、端粒穩(wěn)定性、細(xì)胞死亡和fct信號傳導(dǎo)通路。
[0003]PARP-1可能是數(shù)量最大且研究最多的家族成員，且PARP-2可能是它最相近的成員。可以由損壞的DNA片段激活PARP，且一旦激活，會催化多聚ADP核糖單元連接到多種核蛋白上，包括組蛋白和PARP自身。有報道稱，聚(ADP-核糖)合成的重點是停止轉(zhuǎn)錄和將修復(fù)酶募集至DNA損壞位點。已報道了 PARP在DNA鏈斷裂的修復(fù)中起到關(guān)鍵作用。PARP-1敲除細(xì)胞可對如烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶(topo)I抑制劑和Y-輻射顯示出增加的敏感性。有報道稱，PARP抑制劑可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放療(包括電離輻射和其他DNA損壞治療)的敏感度，也能增加對抗癌藥物(包括鉬類藥物、替莫唑胺和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑)的敏感度。還有報道稱，PARP抑制劑還對放射增敏(低氧)的腫瘤細(xì)胞有效果并阻止腫瘤細(xì)胞在放療后從潛在的致死性和亞致死性DNA損傷中恢復(fù)回來，這可能是因為PARP抑制劑能夠阻止斷裂的DNA鏈重組，并且能夠影響若干DNA損傷的信號傳導(dǎo)通路。
[0004]PARP抑制劑可以通過合成致死的概念有效的破壞有BRCAl或BRCA2基因缺陷的腫瘤。盡管具有野生型BRCA基因的腫瘤對PARP抑制劑不敏感，但是BRCAl或者BRCA2缺陷的存在會顯著提高這些基因?qū)ARP抑制劑的敏感性。PARP抑制劑可能增加DNA單鏈斷裂(SSBs)，其在復(fù)制過程中會轉(zhuǎn)化為有毒性的DNA雙鏈斷裂(DSBs)，而雙鏈斷裂無法在BRCA1/2有缺陷的細(xì)胞中通過同源重組修復(fù)來修復(fù)。還有報道稱，PARP抑制劑也具有合成致死性，和ATM、ATR、RAD51缺陷以及其他同源重組修復(fù)有缺陷。PARP抑制劑可以治療有DNA修復(fù)缺陷的癌癥。
[0005]PARP的活化也可能用于介導(dǎo)細(xì)胞死亡。在中風(fēng)、外傷、帕金森病時發(fā)生的缺血再灌注損傷和神經(jīng)損傷可能伴隨著PARP的過度激活。PARP的過度激活可能使NAD+迅速消耗，形成ADP核糖多聚物。因為NAD+的生物合成可為ATP消耗過程，所以細(xì)胞水平的ATP會隨后耗盡，且缺血性細(xì)胞可死于壞死。抑制PARP可能會通過保持細(xì)胞的NAD+和ATP水平和阻止某些炎癥通路的激活而降低細(xì)胞壞死，該炎癥通路會使細(xì)胞經(jīng)免疫反應(yīng)而被進(jìn)一步細(xì)胞破壞。
[0006]有報道稱，PARP的激活對NMDA-和NO-誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有著很重要的作用。該報道基于皮質(zhì)培養(yǎng)和海馬腦片，其中毒性的預(yù)防可與PARP的抑制活性直接相關(guān)。可以假定PARP抑制劑在治療神經(jīng)變性疾病和頭部外傷中有潛在的作用。
[0007]有研究報道，PARP抑制劑可以用于治療和預(yù)防自身免疫疾病，例如，I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥(Pharmaceutical Research (2005) 52:60-71)。
[0008]PARP-3似乎是PARP家族中有新特點的成員。最近有研究報道，PARP-3在基因組的完整性和有絲分裂過程中都起到重要作用(PNAS I February 15, 20111 vol.108 | n0.7 | 2783-2788)。PARP-3缺乏會引發(fā)細(xì)胞對DNA雙鏈斷裂的響應(yīng)降低。當(dāng)與PARP-1/2抑制劑組合時，PARP-3缺乏會使細(xì)胞對X-照射應(yīng)答的存活率降低。PARP-3對在有絲分裂和端粒的穩(wěn)定過程中的有絲分裂紡錘體的完整性而言很有必要。因此PARP-3的抑制也可能有潛在的抗腫瘤活性。
[0009]端錨聚合酶-1 (與TRFl相互作用的錨蛋白相關(guān)的ADP-核糖聚合酶I)開始被認(rèn)為是一種人類端粒復(fù)合體的組分。端錨聚合酶-2與端錨聚合酶-1的總體序列同源性可能為83 %，且序列相似性可能為90 %。小鼠遺傳學(xué)研究表明，端錨聚合酶-1和端錨聚合酶-2之間大量的功能相同。 經(jīng)報道顯示端錨聚合酶-1能夠正向調(diào)節(jié)端粒長度，通過端粒酶使端粒延長。抑制端錨聚合酶可以使細(xì)胞對端粒酶抑制劑更敏感。端錨聚合酶-1對有絲分裂中的姐妹端粒分解而言很有必要。通過RNAi抑制端錨聚合酶-1可以誘導(dǎo)有絲分裂阻滯。端錨聚合酶的抑制可能有潛在抗腫瘤活性。
[0010]有報道稱，端錨聚合酶與Wnt通路的調(diào)控有關(guān)。Wnt通路可由β-連環(huán)蛋白降解復(fù)合物通過對下游效應(yīng)器連環(huán)蛋白的水解而產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)，該連環(huán)蛋白降解復(fù)合物包括腺瘤性結(jié)腸息肉病(APC)、軸蛋白(axin)和糖原合酶激酶3 α / β (GSK3 α / β )。有報道稱，多種癌癥中都發(fā)現(xiàn)fct通路的不適當(dāng)激活。腫瘤抑制基因APC的截斷突變很明顯是結(jié)腸直腸癌中最常見的遺傳變異。APC突變可能會產(chǎn)生缺陷的β_連環(huán)蛋白降解復(fù)合物、核β-連環(huán)蛋白的積累和/或fct通路應(yīng)答基因的活躍轉(zhuǎn)錄。也有報道表明端錨聚合酶抑制劑可以通過提高軸蛋白的水平來穩(wěn)定β_連環(huán)蛋白降解復(fù)合物。軸蛋白是β_連環(huán)蛋白降解復(fù)合物的關(guān)鍵組分，其可以通過聚腺苷二磷酸核糖基化(PARylat1n)和泛素化來降解。抑制端錨聚合酶可以減少軸蛋白降解和/或增加軸蛋白水平。有報道稱，端錨聚合酶抑制劑可通過APC缺陷的結(jié)腸癌細(xì)胞來抑制集落形成。因此，端錨聚合酶抑制劑可能對具有激活的fct通路的癌癥有潛在的療效。
[0011]本發(fā)明提供了化合物和/或其藥用鹽、包含至少一種這些化合物和其藥用鹽的藥物組合物以及其在抑制PARP活性從而治療疾病例如癌癥中的用途。例如，本發(fā)明描述的化合物和組合物可以用來治療具有缺陷的DNA修復(fù)通路的癌癥，和/或可用于增強(qiáng)化療和放射治療的療效。
[0012]據(jù)報道，某些小分子可以作為PARP抑制劑。例如:PCT公開W02000/42040和2004/800713報道了三環(huán)吲哚衍生物作為PARP抑制劑。PCT公開W02002/44183和2004/105700報道了三環(huán)二氮雜罩并吲哚衍生物作為PARP抑制劑；PCT公開W02011/130661和GB專利2462361報道了二氫吡啶并酞嗪酮衍生物作為PARP抑制劑；以下專利報道了其他環(huán)狀化合物作為PARP抑制劑:US7，915，280、US7，235，557、USRE041150、US6,887，996 和 EP1339402B1。
[0013]PCT公開W02004/4014294，公開于2004年2月19日，報道了 4，7-二取代吲哚衍生物作為PARP抑制劑。其他環(huán)狀化合物作為PARP抑制劑也報道于US6，906，096。PCT公開TO2009/063244，公開于2009年5月22日，公開了噠嗪酮衍生物作為PARP抑制劑。GB專利2462361，公開于2010年10月2日，公開了二氫吡啶并酞嗪酮衍生物作為PARP抑制劑。US7，429,578，公開于2008年9月30日，報道了三環(huán)衍生物作為PARP抑制劑。以下專利報道了其他環(huán)狀化合物作為PARP抑制劑:EP1140936B1、US6, 495，541、US6, 799，298。US6, 423, 705，公開于2003年7月23日，報道了使用PARP抑制劑的聯(lián)合治療。以下專利報道了其他使用 PARP 抑制劑的聯(lián)合治療:US2009/0312280A1、W02007113647A1。US6, 967，198，公開于2005年11月22日，報道了三環(huán)化合物作為蛋白激酶抑制劑來增強(qiáng)抗腫瘤藥物和放射治療的藥效。US7，462，713，公開于2008年12月9日，也報道了三環(huán)化合物作為蛋白激酶抑制劑來增強(qiáng)抗腫瘤藥物和放射治療的藥效。EP專利1585749，公開于2008年8月13日，報道了二氮雜罩并吲哚衍生物作為抗腫瘤藥物和放射治療。
[0014]本申請披露的的化合物可以作為聚(ADP-核糖基)轉(zhuǎn)移酶(PARPs)抑制劑，其可以用于例如治療癌癥、中風(fēng)、腦外傷和神經(jīng)變性疾病。作為癌癥治療，本申請披露的的化合物/其藥用鹽可以和DNA損傷的細(xì)胞毒素劑組合使用，所述細(xì)胞毒素劑如順鉬、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、替莫唑胺(temozolomide)和/或放射治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明提供至少一種化合物，其選自式(I)化合物及其藥用鹽:
[0016]

【權(quán)利要求】
1.至少一種化合物，其選自式(I)化合物及其藥用鹽:
其中: Y在每次出現(xiàn)時獨立地選自-CR1R2' -R3C = CR4-、-NR5-, -O-和-S-； P是2至12之間的整數(shù)； Z在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、_CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6 和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； η是O至3之間的整數(shù)； R1和R2，可以相同或不同，且各自選自氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-NR6R'-OR6、-COR6、-CO2R6、_C0NR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R'-NR6SO2R7 和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代；當(dāng)(Y) p包含-CR1R2-CR1R2-時，兩個碳原子中每個碳原子上的R1或R2任選地與它們所連接的兩個碳原子一起形成3至8元環(huán)，所述環(huán)任選地被至少一個取代基R9取代，其中所述環(huán)是飽和的或部分不飽和的，且具有0、1或2個獨立選自-NRic1-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的雜原子； R3和R4，可以相同或不同，且各自選自氫和烷基，或者R3和R4與它們連接的碳原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，所述環(huán)任選地被至少一個取代基R9取代，其中所述環(huán)是部分不飽和的或完全不飽和的，且可以含0、1或2個獨立選自-NRic1-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的雜原子； R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-C0R6、-C02R6、-CONR6R'-SO2NR6R7和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R6> R7和R8，可以相同或不同，且各自選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、炔基、氧代、-CN'-OR'、-NR' R" '-COR'、-CO2R'、-CONR' R"、_C( = NR' )NR" R"'、-NR' COR"、-NR' CONR' R"、-NR' CO2R"、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR' SO2NR" R"'和NR' SO2R"，其中V、R"和R"'獨立地選自氫、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基； Rici選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1所述的至少一種化合物，選自式(II)所示的化合物及其藥用鹽，
其中: P是2至12之間的整數(shù)； Z在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、_CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6 和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； η是O至3之間的整數(shù)； R1和R2，可以相同或不同，且各自選自氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-NR6R' -OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R'-NR6SO2R7 和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代；以及相鄰的兩個碳原子中每個碳原子上的R1或R2任選地與它們所連接的相鄰的兩個碳原子一起形成3至8元環(huán)，所述環(huán)任選地被至少一個取代基R9取代，其中所述環(huán)是飽和的或部分不飽和的，且具有O、I或2個獨立選自-NR1C1-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的雜原子； R6> R7和R8，可以相同或不同，且各自選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、炔基、氧代、-CN、-OR'、-NR' R"、-COR'、-CO2R'、-CONR' R"、-C( = NR' )NR" R"'、-NR' COR"、-NR' CONR' R"、-NR' CO2R"、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR' SO2NR" R"'和NR' SO2R"，其中V、R"和R"'獨立地選自氫、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基； Rici選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求1所述的至少一種化合物，選自式(I1-1)化合物及其藥用鹽，
P是2至12之間的整數(shù)； Z選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CN、-N02、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R'-CONR6R'-COOR6 和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R1和R2，可以相同或不同，且各自選自氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-NR6R' -OR6、-COR6、-CO2R6、_C0NR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R'-NR6SO2R7 和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代；以及相鄰的兩個碳原子中每個碳原子上的R1或R2任選地與它們所連接的相鄰的兩個碳原子一起形成3至8元環(huán)，所述環(huán)任選地被至少一個取代基R9取代，其中所述環(huán)是飽和的或部分不飽和的，且具有O、I或2個獨立選自-NR1C1-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的雜原子； R6> R7和R8，可以相同或不同，且各自選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、炔基、氧代、-CN、-OR'、-NR' R"、-COR'、-CO2R'、-CONR' R"、-C( = NR' )NR" R"'、-NR' COR"、-NR' CONR' R"、-NR' CO2R"、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR' SO2NR" R"'和NR' SO2R"，其中V、 R"和R"'獨立地選自氫、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基； Rici選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求1所述的至少一種化合物，選自式(I1-2)化合物及其藥用鹽，
其中: P是2至12，例如2至5，進(jìn)一步例如2至4之間的整數(shù)，更進(jìn)一步例如2至3的整數(shù)；Z選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CN、-N02、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R'-CONR6R'-COOR6 和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R1和R2，可以相同或不同，且各自選自氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-NR6R' -OR6、-COR6、-CO2R6、_C0NR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R'-NR6SO2R7 和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代；以及相鄰的兩個碳原子中每個碳原子上的R1或R2任選地與它們所連接的相鄰的兩個碳原子一起形成3至8元環(huán)，所述環(huán)任選地被至少一個取代基R9取代，其中所述環(huán)是飽和的或部分不飽和的，且具有O、I或2個獨立選自-NR1C1-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的雜原子； R6> R7和R8，可以相同或不同，且各自選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、炔基、氧代、-CN、-OR'、-NR' R"、-COR'、-CO2R'、-CONR' R"、-C( = NR' )NR" R"'、-NR' COR"、-NR' CONR' R"、-NR' CO2R"、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR' SO2NR" R"'和NR' SO2R"，其中V、R"和R"'獨立地選自氫、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基； Rici選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求1所述的至少一種化合物，選自式(I1-3)化合物及其藥用鹽，
其中: P'是O至10之間的整數(shù)； Z選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CN、-N02、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6 和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R1和R2，可以相同或不同，且各自選自氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-NR6R' -OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R'-NR6SO2R7 和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R6> R7和R8，可以相同或不同，且各自選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、炔基、氧代、-CN、-OR'、-NR' R"、-COR'、-CO2R'、-CONR' R"、-C( = NR' )NR" R"'、-NR' COR"、-NR' CONR' R"、-NR' CO2R"、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR' SO2NR" R"'和NR' SO2R"，其中V、R"和R"'獨立地選自氫、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基； Rici選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
6.權(quán)利要求1所述的至少一種化合物，選自式(III)化合物及其藥用鹽，
其中: Y在每次出現(xiàn)時獨立地選自-CR1R2' -R3C = CR4-、-NR5-, -O-和-S-；P"是I至11，例如I至4，進(jìn)一步例如I至3之間的整數(shù)，例如P"是整數(shù)I或者2 ； Z在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、_CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6 和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代；η是O至3，例如O至2之間的整數(shù)，例如η是整數(shù)O或者I ; R1和R2，可以相同或不同，且各自選自氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-NR6R'-OR6、-COR6、-CO2R6、_C0NR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R'-NR6SO2R7 和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代；當(dāng)(Y)p,,包含-CR1R2-CR1R2-時，兩個碳原子中每個碳原子上的R1或R2任選地與它們所連接的兩個碳原子一起形成3至8元環(huán)，所述環(huán)任選地被至少一個取代基R9取代，其中所述環(huán)是飽和的或部分不飽和的，且具有0、1或2個獨立選自-NRic1-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的雜原子； R3和R4，可以相同或不同，且各自選自氫和烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，所述環(huán)任選地被至少一個取代基R9取代，其中所述環(huán)是部分不飽和的或完全不飽和的，且可以含O、I或2個獨立選自-NR1C1-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的雜原子； R5獨立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基，-COR6, -CO2R6,-CONR6R7、-SO2NR6R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R6> R7和R8，可以相同或不同，且各自選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被至少一個取代基R9取代； R9在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、炔基、氧代、-CN'-OR'、-NR' R" '-COR'、-CO2R'、-CONR' R"、_C( = NR' )NR" R"'、-NR' COR"、-NR' CONR' R"、-NR' CO2R"、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR' SO2NR" R"'和NR' SO2R"，其中V、R"和R"'獨立地選自氫、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)基； Rici選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
7.至少一種化合物，選自下列化合物及其藥用鹽。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的至少一種化合物，其具有在PARP酶測定中相應(yīng)于Iμ M或者更小的IC5tl的PARP抑制活性。
9.藥物組合物，包含至少一種藥用載體，以及作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的至少一種化合物。
10.治療對抑制PARP應(yīng)答的癌癥的方法，該方法包括向有確認(rèn)的需要的受試者給予有效抑制所述PARP的量的權(quán)利要求1-7中任一項的至少一種化合物。
11.權(quán)利要求1-7中任一項的至少一種化合物在制備用于治療對抑制PARP應(yīng)答的至少一種疾病的藥 物中的用途。
【文檔編號】C07D495/06GK104169283SQ201180076179
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月31日
【發(fā)明者】周昌友, 任博, 王鶴翔 申請人:百濟(jì)神州有限公司