專利名稱：一種阿戈美拉汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗抑郁藥物的制備方法，具體地說，涉及一種阿戈美拉汀的制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示全球每年用于抑郁癥醫(yī)療上的費(fèi)用總計(jì)約為600億美元。美國每年大約有1100萬人患臨床抑郁癥，每年因此而造成的支出達(dá)到437億美元，且大約15% 的抑郁癥患者最終會(huì)以自殺了結(jié)一生。世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2001年世界衛(wèi)生報(bào)告》強(qiáng)調(diào)， 抑郁癥目前已成為世界第四大疾病，到2020年可能會(huì)成為僅次于心臟病的第二大疾病。目前中國的抑郁癥的患病率約為抑郁癥患者約有3600萬人，與高發(fā)病率形成鮮明反差的是，目前全國地市級(jí)以上醫(yī)院對(duì)抑郁癥的識(shí)別率不到20%。而在現(xiàn)有抑郁癥患者中，只有不到10%的人接受了相關(guān)藥物治療。抑郁癥作為高速發(fā)展的現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)的 “副產(chǎn)品”，越來越廣泛地影響著人們的生活。抗抑郁藥自從20世紀(jì)50年代問世以來，發(fā)展很快，特別是近十幾年來許多新型抗抑郁藥層出不窮，抗抑郁藥可分為7類5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRI)、單胺氧化酶抑制藥 MAGI、苯基哌啶衍生物、5-羥色胺-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑藥(SNRI)、氨基酮類抗抑郁藥、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)和四環(huán)哌嗪氮雜卓類藥，由于以上化學(xué)合成藥物在長期服用后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，許多患者被迫停止治療。褪黑素類似物阿戈美拉汀agomelatine由 Servier公司開發(fā)研制，于2009年5月在歐洲獲批上市，它既是首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。阿戈美拉汀的作用機(jī)制與上述藥物均不相同，臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時(shí)其不良反應(yīng)少，對(duì)性功能無不良影響，也未見撤藥反應(yīng)。目前臨床上常用的抗抑郁藥物有單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs)等，其中SSRIs占臨床使用的70%以上。然而SSRIs藥物具有特異性副作用，尤其影響性功能，且有證據(jù)表明SSRIs對(duì)輕至中度抑郁癥有效，而對(duì)極重度抑郁癥的療效欠佳。阿戈美拉汀對(duì)所有類型的抑郁癥均有效，而且阿戈美拉汀的作用機(jī)制與上述藥物均不相同，并且在有效性和安全性上有著顯著的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。目前，國內(nèi)的阿戈美拉汀制劑全靠進(jìn)口，市售價(jià)格比較高，遠(yuǎn)不能滿足患者的需要，急需開發(fā)阿戈美拉汀以滿足國內(nèi)市場(chǎng)，但是尚未有適合阿戈美拉汀原料藥的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)方法。目前，現(xiàn)有的阿戈美拉汀原料藥的制備工藝主要包括以下幾種
一、歐洲專利EP0447285公開的制備方法，工藝路線如下式所示
權(quán)利要求
1.一種阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)以結(jié)構(gòu)式如式(12)所示的7-甲氧基-I-萘醛為起始原料，在縮合劑的作用下與硝基甲烷發(fā)生縮合反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式如式(11)所示的7-甲氧基硝基萘乙烯；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所說的步驟I)中的縮合劑為弱酸鹽，縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為回流溫度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所說的弱酸鹽為醋酸胺、甲酸胺、丙酸胺、碳酸銨、碳酸鈉或碳酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所說的步驟2)中的還原劑為可以還原硝基烯的有機(jī)或無機(jī)試劑，所說的還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為_10°C至25°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所說的可以還原硝基烯的有機(jī)或無機(jī)試劑選自四氫鋁鋰或其衍生物、硼烷試劑或可以就地生成硼烷的試劑，所說的還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所說的四氫鋁鋰衍生物為三叔丁基氫化鋁鋰。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所說的硼烷試劑為硼烷的乙醚溶液或四氫呋喃溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所說的可以就地生成硼 烷的試劑為金屬硼氫化物和路易斯酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所說的金屬硼氫化物和路易斯酸為硼氫化鈉和三氟化硼溶液、硼氫化鉀和三氟化硼溶液、硼氫化鈉和三氯化鋁、 硼氫化鈉和單質(zhì)碘。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所說的步驟3)中的乙?；噭橐宜狒蛘咭阴Ｂ?，所說的乙?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為-10°C至25°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿戈美拉汀的制備方法，該制備方法以7-甲氧基-1-萘醛為起始原料，分別經(jīng)過縮合、還原和乙?；椒磻?yīng)。本發(fā)明的阿戈美拉汀的制備方法具有如下技術(shù)效果1)整個(gè)制備方法工藝簡單，只有三步反應(yīng)，操作也方便，易于工業(yè)化生產(chǎn)；2)原料易于得到，且價(jià)格便宜，整個(gè)工藝成本很低；3)該制備方法生產(chǎn)的阿戈美拉汀產(chǎn)品純度高,達(dá)99.9％，質(zhì)量符合歐美藥典要求；4)該制備方法生產(chǎn)的阿戈美拉汀產(chǎn)品收率高，總收率達(dá)51％。
文檔編號(hào)C07C233/18GK102617386SQ201210062409
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月12日
發(fā)明者吳鵬程, 唐虹 申請(qǐng)人:江蘇富澤藥業(yè)有限公司