專(zhuān)利名稱：一種制備阿戈美拉汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工醫(yī)學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備阿戈美拉汀的方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化學(xué)名為N-[2_(7-甲氧基萘基)乙基]乙酰胺， 商品名為Valdoxan，是由Servier公司開(kāi)發(fā)研制的精神疾病領(lǐng)域又一個(gè)“重磅炸彈”級(jí)的藥物。結(jié)構(gòu)式如下式(I)
權(quán)利要求
1.一種制備阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述方法為向反應(yīng)器中加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈、六水合氯化鎳和乙酸酐，再加入作為反應(yīng)介質(zhì)的甲醇，20°C -25 °C 下攪拌溶解，冰浴冷卻到-15°C至-10°C，向反應(yīng)器中加入還原劑形成混合反應(yīng)液，各物質(zhì)的摩爾配比關(guān)系為(7-甲氧基-1-萘基)乙腈六水合氯化鎳乙酸酐還原劑= 1 (0.5-1) (1-2) (1-5)，在-10°C至20°C下攪拌反應(yīng)，薄層色譜檢測(cè)完全反應(yīng)時(shí)結(jié)束，所述反應(yīng)結(jié)束后的混合反應(yīng)液經(jīng)分離純化、干燥、脫色和重結(jié)晶得到阿戈美拉汀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述還原劑選自氫氣、硼氫化物或四氫鋰鋁中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種制備阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述硼氫化物優(yōu)選為硼氫化鈉，摩爾比用量為(7-甲氧基-1-萘基)乙腈硼氫化鈉=1 (3-5)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備阿戈美拉汀的方法，其特征在于反應(yīng)溫度優(yōu)選為 0-10°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述分離純化包括用10% -50%的鹽酸洗滌、乙酸乙酯萃取2-5次和飽和食鹽水洗滌。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述混合反應(yīng)液經(jīng)飽和食鹽水洗滌后得到提取液，所述提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，干燥后過(guò)濾，濾液加活性炭回流脫色30分鐘-60分鐘后濾除活性炭，減壓濃縮至干，再加入乙酸乙酯與異丙醚的混合溶劑，所述乙酸乙酯與異丙醚的體積配比為1 1，攪拌后靜置析晶過(guò)夜，在五氧化二磷存在下真空干燥3小時(shí)，重結(jié)晶得到阿戈美拉汀。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的制備阿戈美拉汀的方法，它以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈為起始原料，以甲醇為反應(yīng)介質(zhì)，在六水合氯化鎳和還原劑存在的條件下發(fā)生還原反應(yīng)，后與乙酸酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)，生成阿戈美拉汀。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化、干燥、脫色和重結(jié)晶得到阿戈美拉汀。本發(fā)明方法采用“一鍋煮”的合成工藝，縮短了合成步驟，減少了多元化的副反應(yīng)帶來(lái)的產(chǎn)物純化之困難；反應(yīng)條件溫和，降低了成本和潛在的安全隱患；反應(yīng)的催化劑成本更為低廉；并且該工藝所得到的產(chǎn)品收率高、純度好，對(duì)于阿戈美拉汀的工業(yè)化生產(chǎn)具有極其重要的推動(dòng)作用。
文檔編號(hào)C07C233/18GK102206170SQ20111007475
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者于華芝, 吳立明, 李永剛, 祝少良, 紀(jì)存朋, 胡杰, 趙國(guó)棟, 高義才, 魯大東 申請(qǐng)人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司