專利名稱：氟苯尼考琥珀酸納鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及禽畜動物用的氯霉素類廣譜抗菌藥物，具體地說是一種制備氟苯尼考琥珀酸納鹽的方法。
背景技術(shù)：
Florfenicol的中文名稱是氟洛芬或氟苯尼考、氟甲砜霉素，分子式為C12H14CL2FN04S。氟苯尼考是在八 十年代后期研制成的一種新的禽畜醫(yī)用氯霉素類的廣譜抗菌藥，1990年首次在日本上市，1993年挪威批準該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準用于治療牛呼吸系統(tǒng)細菌性疾病，中國也已將其批準為禽獸醫(yī)藥物。氟苯尼考為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦。氟苯尼考在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解。氟苯尼考含量要求(干燥品計算)彡98%水份■.( 0. 5%殘渣■.( 0. 1%重金屬■.( 20ppm酸度4. 5-6. 5氯化物(0. 02%氟4. 8%有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)斑點總和彡2%。氟苯尼考的藥性機理是通過脂溶性可彌散進入細菌細胞內(nèi)，主要作用于細菌70s核糖體的50s亞基，抑制轉(zhuǎn)肽酶，使肽酶的增長受阻，抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成，達到抗菌目的。該藥抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌及支原體均有強效。該藥口服吸收迅速，分布廣泛，半衰期長，血藥濃度高，血藥維持時間長。氟苯尼考適應(yīng)癥I、家畜類用于防治豬的氣喘病、傳染性胸膜性肺炎、萎縮性鼻炎、豬肺疫、鏈球菌病等引起的呼吸困難、體溫升高、咳嗽，打嗆、采食量下降、消瘦等有極強療效，對大腸桿菌等引起仔豬黃白痢、腸炎、血痢、水腫病等有顯著療效。2、禽類用于防治禽由大腸桿菌，沙門氏桿菌、巴氏桿菌等引起的霍亂、雛雞白痢、拉稀、頑固性腹泄，黃白綠便，水樣糞便、下痢、腸道粘膜點狀或彌漫性出血、臍炎、包心、包肝，細菌、支原體等引起的慢性呼吸道病、傳染性鼻炎氣囊混濁，咳嗽，氣管咯音，呼吸困難
等3、對鴨的傳染性漿膜炎、大腸桿菌、綠膿桿菌等效果明顯“氟苯尼考”與“氟苯尼考琥珀酸納鹽”的療效相同，后者是前者的鹽，溶于水，方便動物吸收?，F(xiàn)有技術(shù)制備氟苯尼考琥珀酸納鹽的方法是將氟苯尼考放在有機溶劑中，用三乙胺作催化劑，反應(yīng)溫度為55度，與丁二酸酐反應(yīng)制得氟苯尼考丁二酸酯；再與氫氧化鈉或者其他堿性物質(zhì)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為35°C，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯鈉。該制備氟苯尼考琥珀酸納鹽工藝的缺點是制備工藝較為苛刻，質(zhì)量穩(wěn)定性較差，在配置成制劑后的使用過程中，有效成分降解很快，因而大大影響了其使用效果
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服已有技術(shù)之制備方法的缺點，提供一種方法簡單、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定的新制備方法。本發(fā)明制備氟苯尼考琥珀酸納鹽的方法如下本發(fā)明的組分主要有氟苯尼考、丁二酸酐、三乙胺，三種組分的重量比為氟苯尼考丁二酸酐三乙胺=100 16 17 26 27制備過程中，先后加入二氯甲烷、無水乙醇、碳酸氫鈉二氯甲烷與氟苯尼考之間的重量比為，二氯甲烷氟苯尼考=600 700 100 ；無水乙醇與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，無水乙醇氟苯尼考琥珀酸單酯=300 500 100 ；碳酸氫鈉與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，碳酸氫鈉氟苯尼考琥珀酸單酯=15 18 100 ；該氟苯尼考琥珀酸納鹽的制備方法如下A.合成氟苯尼考琥珀酸單酯，步驟如下(I)在二氯甲烷中加入氟苯尼考，控溫15 20°C并攪拌之；隨后，加入丁二酸酐、三乙胺，反應(yīng)50 70分鐘；(2)反應(yīng)完后，用10%的鹽酸調(diào)pH = 3. 0 3. 5，調(diào)好后再攪拌25 35分鐘，靜置30 40分鐘；分相，棄去水相，保留二氯甲烷相；將二氯甲烷相用純化水洗滌，洗滌溫度< 20°C，攪拌10 25分鐘，靜置30 40分鐘，放掉水相；(3)加水降溫至7 10°C，攪拌I. 5 2. 5小時;(4)濾除水分，在50 70°C干燥2. 5 3. 5小時，得到氟苯尼考琥珀酸單酯；B、合成氟苯尼考琥珀酸單酯鈉鹽，步驟如下(I)在無水乙醇中加人氟苯尼考琥珀酸單酯，再邊攪拌邊緩慢加入氟苯尼考琥珀酸單酯，升溫到45 47 °C，使其完全溶解；(2)用等量的水和等量的無水乙醇將碳酸氫鈉溶解；溶解后，在45 47°C攪拌50 70分鐘成鹽，過精密器，除去反應(yīng)液中的不溶物；加入上述(I)的溶解液中；(3)成鹽反應(yīng)后，減壓蒸餾除去乙醇；
(4)噴霧干燥，收料。本發(fā)明制備氟苯尼考琥珀酸納鹽，方法簡單，成本較低，產(chǎn)品水溶性和穩(wěn)定性好。本發(fā)明產(chǎn)品制備的平均收率可達到120%，產(chǎn)品三個月內(nèi)的降解率小于0.5%。
具體實施例方式下面敘述三個制備氟苯尼考琥珀酸納鹽的實施例，對本發(fā)明做進一步說明。實施例I本發(fā)明的組分主要有氟苯尼考、丁二酸酐、三乙胺，三種組分的重量比為氟苯尼考丁二酸酐三乙胺=100 16 27。制備過程中，先后加入二氯甲烷、無水乙醇、碳酸氫鈉，以促進合成反應(yīng)的進行二氯甲烷與氟苯尼考之間的重量比為，二氯甲烷氟苯尼考=600 100
無水乙醇與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，無水乙醇氟苯尼考琥珀酸單酯=500 100 ；
碳酸氫鈉與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，碳酸氫鈉氟苯尼考琥珀酸單酯=15 100。I.合成氟苯尼考琥珀酸單酯，步驟如下(I)在二氯甲烷中加入氟苯尼考，控溫15°C并攪拌之；隨后，加入丁二酸酐，滴加三乙胺，反應(yīng)70分鐘；(2)反應(yīng)完后，用10%的鹽酸調(diào)pH = 3. 5，調(diào)好后再攪拌25分鐘，靜置30分鐘；分相，棄去水相，保留二氯甲烷相。；將二氯甲烷相用純化水洗滌，洗滌溫度< 20°C，攪拌25分鐘，靜置30分鐘，放掉水相。(3)加水降溫至7°C，攪拌2. 5小時，促其結(jié)晶；(4)濾除水分，在70°C干燥2. 5小時，得到氟苯尼考琥珀酸單酯。2、合成氟苯尼考琥珀酸單酯鈉鹽，步驟如下(I)在無水乙醇中加人氟苯尼考琥珀酸單酯，再邊攪拌邊緩慢加入氟苯尼考琥珀酸單酯，升溫到47 °C，使其完全溶解；(2)用等量的水和等量的無水乙醇將碳酸氫鈉溶解；溶解后，在45°C攪拌70分鐘成鹽，過精密器，除去反應(yīng)液中的不溶物；加入上述(I)的反應(yīng)液中。(3)成鹽反應(yīng)后，減壓蒸餾出乙醇；(4)噴霧干燥，收料。檢驗水分和含量等指標。實施例2本發(fā)明的組分主要有氟苯尼考、丁二酸酐、三乙胺，三種組分的重量比為氟苯尼考丁二酸酐三乙胺=100 17 26。制備過程中，先后加入二氯甲烷、無水乙醇、碳酸氫鈉，以促進合成反應(yīng)的進行二氯甲烷與氟苯尼考之間的重量比為，二氯甲烷氟苯尼考=700 100 ；無水乙醇與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，無水乙醇氟苯尼考琥珀酸單酯=300 100 ；碳酸氫鈉與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，碳酸氫鈉氟苯尼考琥珀酸單酯=18 100。I.合成氟苯尼考琥珀酸單酯，步驟如下(I)在二氯甲烷中加入氟苯尼考，控溫20°C并攪拌之；隨后，加入丁二酸酐，滴加三乙胺，反應(yīng)50分鐘；(2)反應(yīng)完后，用10%的鹽酸調(diào)pH = 3. 0，調(diào)好后再攪拌35分鐘，靜置40分鐘；分相，棄去水相，保留二氯甲烷相。；將二氯甲烷相用純化水洗滌，洗滌溫度< 20°C，攪拌10分鐘，靜置40分鐘，放掉水相。(3)加水降溫至10°C，攪拌I. 5小時，促其結(jié)晶；(4)濾除水分，在50°C干燥3. 5小時，得到氟苯尼考琥珀酸單酯。2、合成氟苯尼考琥珀酸單酯鈉鹽，步驟如下
(I)在無水乙醇中加人氟苯尼考琥珀酸單酯，再邊攪拌邊緩慢加入氟苯尼考琥珀酸單酯，升溫到45 °C，使其完全溶解；(2)用等量的水和等量的無水乙醇將碳酸氫鈉溶解；溶解后，在47°C攪拌50分鐘成鹽，過精密器，除去反應(yīng)液中的不溶物；加入上述上述(I)的反應(yīng)液中。(3)成鹽反應(yīng)后，減壓蒸餾出乙醇；(4)噴霧干燥，收料。檢驗水分和含量等指標。
實施例3本發(fā)明的組分主要有氟苯尼考、丁二酸酐、三乙胺，三種組分的重量比為氟苯尼考丁二酸酐三乙胺=100 16.5 26. 5。制備過程中，先后加入二氯甲烷、無水乙醇、碳酸氫鈉，以促進合成反應(yīng)的進行二氯甲烷與氟苯尼考之間的重量比為，二氯甲烷氟苯尼考=650 100；無水乙醇與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，無水乙醇氟苯尼考琥珀酸單酯=400 100 ；碳酸氫鈉與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，碳酸氫鈉氟苯尼考琥珀酸單酯=19 100。I.合成氟苯尼考琥珀酸單酯，步驟如下(I)在二氯甲烷中加入氟苯尼考，控溫20°C并攪拌之；隨后，加入丁二酸酐，滴加三乙胺，反應(yīng)50分鐘；(2)反應(yīng)完后，用10%的鹽酸調(diào)pH = 3. 0，調(diào)好后再攪拌35分鐘，靜置35分鐘；分相，棄去水相，保留二氯甲烷相。；將二氯甲烷相用純化水洗滌，洗滌溫度< 20°C，攪拌20分鐘，靜置35分鐘，放掉水相。(3)加水降溫至9°C，攪拌2小時，促其結(jié)晶；(4)濾除水分，在60°C干燥3小時，得到氟苯尼考琥珀酸單酯。2、合成氟苯尼考琥珀酸單酯鈉鹽，步驟如下(I)在無水乙醇中加人氟苯尼考琥珀酸單酯，再邊攪拌邊緩慢加入氟苯尼考琥珀酸單酯，升溫到46 °C，使其完全溶解；(2)用等量的水和等量的無水乙醇將碳酸氫鈉溶解；溶解后，在46°C攪拌60分鐘成鹽，過精密器，除去反應(yīng)液中的不溶物；加入上述上述(I)的反應(yīng)液中。(3)成鹽反應(yīng)后，減壓蒸餾出乙醇；(4)噴霧干燥，收料。檢驗水分和含量等指標。
權(quán)利要求
1.氟苯尼考琥珀酸納鹽的制備方法，其特征在于，含有氟苯尼考、丁二酸酐、三乙胺，三種組分的重量比為 氟苯尼考丁二酸酐三乙胺=100 16 17 26 27 制備過程中，先后加入二氯甲烷、無水乙醇、碳酸氫鈉 二氯甲烷與氟苯尼考之間的重量比為，二氯甲烷氟苯尼考=600 700 100 ； 無水乙醇與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，無水乙醇氟苯尼考琥珀酸單酯= ·300 500 100 ； 碳酸氫鈉與氟苯尼考琥珀酸單酯之間的重量比為，碳酸氫鈉氟苯尼考琥珀酸單酯=·15 18 100 ； 該氟苯尼考琥珀酸納鹽的制備方法如下 A.合成氟苯尼考琥珀酸單酯，步驟如下 (1)在二氯甲烷中加入氟苯尼考，控溫15 20°C并攪拌之；隨后，加入丁二酸酐、三乙胺，反應(yīng)50 70分鐘； (2)反應(yīng)完后，用10%的鹽酸調(diào)pH= 3.0 3. 5，調(diào)好后再攪拌25 35分鐘，靜置·30 40分鐘； 分相，棄去水相，保留二氯甲烷相； 將二氯甲烷相用純化水洗滌，洗滌溫度< 20°C，攪拌10 25分鐘，靜置30 40分鐘，放掉水相； (3)加水降溫至7 10°C，攪拌I.5 2. 5小時； (4)濾除水分，在50 70°C干燥2.5 3. 5小時，得到氟苯尼考琥珀酸單酯； B、合成氟苯尼考琥珀酸單酯鈉鹽，步驟如下 (1)在無水乙醇中加人氟苯尼考琥珀酸單酯，再邊攪拌邊緩慢加入氟苯尼考琥珀酸單酯，升溫到45 47°C，使其完全溶解； (2)用等量的水和等量的無水乙醇將碳酸氫鈉溶解；溶解后，在45 47°C攪拌50 70分鐘成鹽，過精密器；加入上述(I)的溶解液中； (3)成鹽反應(yīng)后，減壓蒸餾除去乙醇； (4)噴霧干燥，收料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氟苯尼考琥珀酸納鹽的制備方法，其組分主要含有氟苯尼考、丁二酸酐、三乙胺，三種組分的重量比為氟苯尼考∶丁二酸酐∶三乙胺＝100∶16～17∶26～27，制備過程中，先后加入二氯甲烷、無水乙醇、碳酸氫鈉。制備時，先使二氯甲烷與氟苯尼考反應(yīng)生成二氯甲烷，隨后經(jīng)洗滌、過濾得到氟苯尼考琥珀酸單酯，進而用無水乙醇溶解，加入碳酸氫鈉溶解液，便制成產(chǎn)品氟苯尼考琥珀酸單酯鈉鹽。本發(fā)明之制備方法，工藝簡單，成本低，平均收率可達到120％，產(chǎn)品的水溶性和穩(wěn)定性好，三個月內(nèi)的降解率小于0.5％。
文檔編號C07C315/04GK102643219SQ20121008342
公開日2012年8月22日 申請日期2012年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月27日
發(fā)明者孔祥偉 申請人:孔祥偉