一種沙格列汀鹽及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種沙格列汀鹽及其制備方法，該鹽具有具有式Ⅱ所示的結(jié)構(gòu)，即沙格列汀游離堿與對(duì)甲苯磺酸在不同的溶液體系下成鹽并得到穩(wěn)定晶型的沙格列汀對(duì)甲苯磺酸鹽。通過(guò)穩(wěn)定性研究也表明：相對(duì)于沙格列汀一水合物、沙格列汀鹽酸鹽，沙格列汀對(duì)甲苯磺酸鹽有更好的熱穩(wěn)定性。同時(shí)該鹽制備方法簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種沙格列汀鹽及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型降糖藥物沙格列汀鹽及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] Saxagliptin(沙格列?。┦怯擅绹?guó)百時(shí)美施貴寶公司和英國(guó)阿斯利康公司聯(lián)合 研發(fā)的一種高效二肽基肽酶-4 (Dip印tidyl P印tidase4, DPP-4)抑制劑，商品名為安立 澤（Onglyza)，通過(guò)選擇性抑制DPP-4,可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide, GIP)水平，從而調(diào)節(jié)血糖，是首個(gè)由兩大全球性制藥企業(yè)聯(lián)合 研發(fā)的基于腸促胰素作用機(jī)理的降糖藥物。
[0003] 專(zhuān)利US6395767沙格列汀的合成，并涉及沙格列汀三氟乙酸鹽及鹽酸鹽的制備。
[0004] W02008131149公開(kāi)了沙格列汀一水合物和鹽酸鹽的多種晶型。
[0005] 2009年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)沙格列汀鹽酸鹽上市，其PCTW02005/117841公開(kāi)了該鹽 酸鹽的制備方法，即通過(guò)制劑學(xué)策略，將原料藥沙格列汀一水物在包衣過(guò)程中與鹽酸水溶 液反應(yīng)生成鹽酸鹽。上述制劑工藝復(fù)雜、重復(fù)性差、生產(chǎn)成本較高，并且沙格列汀一水物和 其鹽酸鹽，即使在溶液和固態(tài)狀態(tài)下，特別是在水溶液中，沙格列汀非常容易發(fā)生分子內(nèi)環(huán) 化，生成并非有活性的降解物環(huán)脒，其降解反應(yīng)機(jī)理如下所示 ：

【權(quán)利要求】
1. 沙格列汀對(duì)甲苯磺酸鹽，具有式II所示的結(jié)構(gòu)：
2. -種沙格列汀對(duì)甲苯磺酸鹽晶型，其特征在于所述晶型在X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜 中 2Θ 值有以下特征峰：7.32。、11·38°、13·53°、14·6Γ、15·80°、15·93°、17·5Γ、 17. 7°、18. 64°、20. 33°、20. 63°、21.9°、22. 70°、24. 07°。
3. 如權(quán)利要求2所述的沙格列汀對(duì)甲苯磺酸鹽晶型，其特征在于所述晶型有3. 29%水 熱失重，差示掃描量熱法分析圖譜顯示在187?190°C處有吸熱峰。
4. 一種制備權(quán)利要求2所述的沙格列汀對(duì)甲苯磺酸鹽晶型的方法，包括以下步驟： (a) 室溫下將沙格列汀溶于一種有機(jī)溶劑中，配置成混懸液； (b) 向（a)所述的混懸液加入對(duì)甲苯磺酸使其成鹽； (c) 向（b)所述的混合物中加入另一種溶劑，加熱使沙格列汀對(duì)甲苯磺酸鹽完全溶解， 緩慢降溫析出的沙格列汀對(duì)甲苯磺酸鹽
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟（a)所述的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟（b)所述的對(duì)甲苯磺酸與沙格列汀的摩爾質(zhì)量 比為L(zhǎng) 5:1?1:1。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟（b)所述的對(duì)甲苯磺酸與沙格列汀的摩爾質(zhì)量 比為L(zhǎng) 2:1?1:1。
8. 如權(quán)利要求4所述的方法，步驟（c)所述的溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙 酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、四氫呋喃、乙腈、1，4-二氧六環(huán)。
9. 如權(quán)利要求4所述的方法，步驟（c)使用的溶劑的量與步驟（a)使用的溶劑的量體 積比為10:1?1:1。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，步驟（C)使用的溶劑的量與步驟（a)使用的溶劑的量體 積比為10:1?5:1。
【文檔編號(hào)】C07D209/52GK104370800SQ201310352289
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月13日
【發(fā)明者】司永星, 方干, 許煒, 武文舉, 張席妮 申請(qǐng)人:上?？苿偎幬镅邪l(fā)有限公司