專利名稱：一種頭孢母核中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢母核中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯(GCLE)，是重要的抗生素原料，主要用來(lái)合成頭孢菌素藥物。隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，GCLE的市場(chǎng)需求不斷擴(kuò)大，上個(gè)世紀(jì)末時(shí)我國(guó)主要從日本進(jìn)口，現(xiàn)已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槌隹诖髧?guó)。但現(xiàn)有的合成工藝中，在合成的最后工藝過(guò)程氯化和閉環(huán)收率一直不是很高，且工藝條件苛刻，大多需要在低溫-60 -40°C反應(yīng)。CN200380102393. 7 ；CN1849324A ；US2004039813 !Tetrahedron Letters,23. 2187(1982)等文獻(xiàn)中(I)、氯化反應(yīng)
權(quán)利要求
1.一種頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于包含以下步驟 (a)氯化反應(yīng)
2.如權(quán)利要求I所述的頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于步驟(b)中，采用鈣鹽化合物和銨鹽化合物的混合催化劑，所述鈣鹽化合物和銨鹽化合物均為無(wú)機(jī)鹽化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于所述環(huán)氧烷和質(zhì)子溶劑的混合催化劑的用量為原料摩爾數(shù)的O. 01 100倍；所述鈣鹽化合物和銨鹽化合物的用量為原料摩爾數(shù)的O. 01 70倍。
4.如權(quán)利要求2所述的頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于所述環(huán)氧烷和質(zhì)子溶劑的混合催化劑的用量為原料摩爾數(shù)的I 3倍；所述鈣鹽化合物和銨鹽化合物的用量為原料摩爾數(shù)的I 5倍。
5.如權(quán)利要求I所述的頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于所述質(zhì)子溶劑為醇類、有機(jī)酸類或離子液溶劑。
6.如權(quán)利要求5所述的頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于所述環(huán)氧烷溶劑為環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧氯丙烷、環(huán)氧丁烷和含有環(huán)氧烷基團(tuán)的化合物中的一種或幾種；所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和1，2_丙二醇中的一種或幾種；所述有機(jī)酸類溶劑為甲酸、乙酸、丁酸和異丁酸中的一種或幾種；所述離子液溶劑為1，3_二甲基-2-咪唑酮四氟硼和正丁基吡啶四氟硼中的至少一種。
7.如權(quán)利要求2所述的頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于所述鈣鹽化合物為氯化鈣、醋酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣，碳酸鈣和硫酸鈣中的一種或幾種；銨鹽化合物為氯化銨、醋酸銨、碳酸銨、硫酸銨和磷酸氫銨鹽中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求I所述的頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于步驟(a)的反應(yīng)溫度為-70°C 65°C ;步驟(b)的反應(yīng)溫度為-55°C 50°C。
9.如權(quán)利要求I至8所述的任一種頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于所述步驟(a)的氯化反應(yīng)在酯類或醚類非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，所述步驟(b)的閉環(huán)反應(yīng)在酰胺類、醚類或離子液的極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求9所述的頭孢母核中間體的制備方法，其特征在于所述步驟(b)的閉環(huán)反應(yīng)中，采用無(wú)機(jī)堿或胺類有機(jī)堿作為環(huán) 合試劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢母核中間體的制備方法，包含氯化反應(yīng)(a)和閉環(huán)反應(yīng)(b)，氯化反應(yīng)，在步驟(a)中，采用環(huán)氧烷和質(zhì)子溶劑的混合催化劑；步驟(b)中，采用鈣鹽化合物和銨鹽化合物的混合催化劑，所述鈣鹽化合物和銨鹽化合物均為無(wú)機(jī)鹽化合物。本發(fā)明在氯化反應(yīng)和閉環(huán)反應(yīng)時(shí)均采用雙催化劑進(jìn)行催化，降低了氯化副產(chǎn)物的生成，提高了氯化、閉環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)速度和反應(yīng)溫度，降低了產(chǎn)品的分解，得到的產(chǎn)品GCLE含量高，收率高，而且降低了工藝控制條件，降低了生產(chǎn)能耗，更適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/24GK102643294SQ20121011497
公開日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2012年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月18日
發(fā)明者厲昆 申請(qǐng)人:山東普洛得邦醫(yī)藥有限公司