專利名稱：頭孢中間體的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種頭孢中間體的合成方法。
背景技術：
7-ATCA，化學名稱為7_氨基_3-[(l_甲基_四唑_5_基)-硫甲基]-頭
孢-3-烯-4-羧酸，結構式如下。<formula>formula see original document page 3</formula> 7-ATCA是制備半合成頭孢類抗生素的重要中間體，可用于合成另外一個重要的頭
孢中間體7-MAC以及頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢孟多、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢
拉宗、頭孢替坦等藥物。通常使用的7-ATCA是其鹽酸鹽形式7-ATCA HC1。 7-ATCA*HCl的合成可由7_氨基頭孢烷酸(簡稱7-ACA)為起始原料，在催化劑催
化下，與1-甲基-5-巰基四氮唑(簡稱匪T)發(fā)生縮合反應，繼而成鹽得到。 陳勝等在遼寧化工2006,35(8) :442-443中報道7-ATCA *HC1的制備方法，在乙腈
中加入三氟化硼乙腈溶液，低于l(TC依次加入7-ACA和匪T，加熱至40°C，反應6_8h。反應
結束減壓濃縮回收部分乙腈溶劑。蒸餾液降溫，低于1(TC加入鹽酸攪拌3-4h，析出白色固
體，抽濾，丙酮洗滌，低于4(TC真空干燥得7-ATCA HC1，收率91. 5%。徐云根等人在中國藥科大學學報1997， 28 (5) :264-266中提到兩個7-ATCA HC1
的制備方法。方法一，通氮氣下，將三氟化硼_乙醚絡合物和乙腈冷卻至ot:，攪拌下加入
匪T，加入7-ACA，升溫至25°C ，反應2h，加入對甲苯磺酸一水合物，再滴加6mol/L鹽酸，攪拌
2h，濾集晶體，用乙腈-丙酮洗滌，得淺黃色晶體。收率82%。方法二，通氮氣下，將匪T和
乙腈攪拌溶解后，于-l(TC滴加98%硫酸，保溫反應lh，加入7-ACA于25-3(TC攪拌2h，再滴
加濃鹽酸攪拌2h，抽濾，晶體用乙腈-丙酮洗滌，得白色晶體。收率65% 。 目前，已公開的專利和文獻中所報道的7-ATCA ^C1的合成方法，均為實驗室階段
的方法，反應條件和試劑相對苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。由于多種頭孢類藥物以7-ATCA為
中間體，如果能夠提供一個適合工業(yè)化生產(chǎn)、操作簡便、收率高的7-ATCA合成方法，將會降
低7-ATCA的生產(chǎn)成本，繼而將會有利于頭孢類抗生素藥物的發(fā)展。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是，針對已有的頭孢中間體合成方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)的問題，提供一個7-ATCA HC1的合成方法，該方法操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率高，制備出的7-ATCA HC1純度高。 本發(fā)明采用下列技術方案解決上述技術問題。
二、在本方法中，反應溶液用活性炭吸附雜質并過濾后，用含有鹽酸的丙酮水溶液
洗炭。由于7-ATCA在酸性溶液中的溶解度好，用含有鹽酸的溶液可將吸附在活性炭上的
7-ATCA轉移到濾液中，減少7-ATCA的損失，提高了產(chǎn)品收率。 三、本方法反應條件溫和，工藝簡單，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 四、本方法制得的7-ATCA HC1的收率高、純度高。
具體實施例
實施例1 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、向500ml三頸瓶中加入100ml乙腈，將10g的1_甲基_5_巰基四氮唑加入到 乙腈中，邊攪拌邊加入20g的7-氨基頭孢烷酸；將反應溶液升溫至5(TC，加入110ml三氟 化硼含量為20%的三氟化硼乙腈溶液，保持該溫度攪拌2h。 二、反應結束后，將反應溶液冷卻至室溫，加入3g活性炭，攪拌15min。過濾，用
150ml含有0. 5%鹽酸的丙酮水溶液(V丙酮 〃水=1/1)洗炭，洗液與濾液合并。 三、將合并后的濾液加入到100ml丙酮水溶液(V丙酮/V水二 1/1)中，攪拌，慢慢
滴加8%碳酸氫鈉溶液至溶液pH值為3. 0，停止攪拌，保持pH值，養(yǎng)晶lh ; 四、過濾，濾得的晶體用60ml丙酮洗滌2_3次，再過濾；將濾餅真空干燥，得產(chǎn)物
7-ATCA HC1 。 本實施例中，產(chǎn)品收率94. 8% ;經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量98. 2%。
實施例2 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、向500ml三頸瓶中加入100ml乙腈，將10g的1_甲基_5_巰基四氮唑加入到 乙腈中，邊攪拌邊加入20g的7-氨基頭孢烷酸；將反應溶液升溫至25t:，加入35ml三氟化 硼含量為47%的三氟化硼乙醚溶液，保持該溫度攪拌lh。 二、反應結束后，將反應溶液冷卻至室溫，向該溶液中加入3g活性炭，攪拌30min。 過濾，用25ml含有5%鹽酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水=1/4)洗炭，洗液與濾液合并。
三、將合并后的濾液加入到200ml丙酮水溶液(V丙酮/V水二 1/4)中，攪拌，慢慢 滴加10%碳酸鈉溶液至溶液pH值為2. 5，停止攪拌，保持pH值，養(yǎng)晶1. 5h ;
四、過濾，濾得的晶體用50ml丙酮洗滌2-3次，再過濾，將濾餅真空干燥，得產(chǎn)物 7-ATCA HC1 。本實施例中，產(chǎn)品收率92. 6% ;經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量95. 3%。
實施例3 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、向1000ml三頸瓶中加入250ml乙腈，將15g的1_甲基_5_巰基四氮唑加入乙 腈中，邊攪拌邊加入29g的7-氨基頭孢烷酸，將反應溶液升溫至35t:，加入40ml三氟化硼 含量為47%的三氟化硼四氫呋喃溶液，保持該溫度攪拌2h ; 二、反應結束后，將反應溶液冷卻至室溫，加入5g活性炭，攪拌20min，過濾；用
20ml含有10%鹽酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水=4/1)洗炭，洗液與濾液合并。 三、將合并后的濾液加入到120ml丙酮水溶液(V丙酮/V水二 4/1)中，攪拌，慢慢滴加15%氫氧化鈉溶液至溶液pH值為2. 0，停止攪拌，保持pH值，養(yǎng)晶2h。 四、過濾，濾得的晶體用60ml丙酮洗滌2_3次，再過濾，將濾餅真空干燥，得到產(chǎn)物
7-ATCA HC1 。 本實施例中，產(chǎn)品收率91. 2X，經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量92. 0%。
實施例4 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、向1000ml三頸瓶中加入250ml乙腈，將15g的1-甲基_5_巰基四氮唑加入乙 腈中，邊攪拌邊加入29g的7-氨基頭孢烷酸，將反應溶液升溫至3(TC，加入32ml三氟化硼 含量為36%的三氟化硼乙酸溶液，保持該溫度攪拌1. 5h。 二、反應結束后，將反應溶液冷卻至室溫，加入5g活性炭，攪拌30min，過濾，用 10ml含有15%鹽酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水二 2/1)洗炭，洗液與濾液合并。
三、將合并后的濾液加入到200ml丙酮水溶液(V丙酮/V水二 2/1)中，攪拌，慢慢 滴加三乙胺溶液至溶液pH值為2. 8，停止攪拌，保持pH值，養(yǎng)晶lh。 四、過濾，濾得的晶體用60ml丙酮洗滌2_3次，再過濾；將濾餅真空干燥，得產(chǎn)物 7-ATCA HC1 。本實施例中，產(chǎn)品收率92. 3% ;經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量97. 3%。
實施例5 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、向1000ml三頸瓶中加入300ml乙腈，將15g的1_甲基_5_巰基四氮唑加入乙 腈中，邊攪拌邊加入29g的7-氨基頭孢烷酸。將反應溶液升溫至45°C ，加入82g三氟化硼 含量為20%的三氟化硼碳酸二甲酯，保持該溫度攪拌2h ; 二、反應結束后，將反應溶液冷卻至室溫，加入6g活性炭，攪拌30min。過濾，用 1000ml含有0.01%鹽酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水二 1/1)洗炭，洗液與濾液合并。
三、將濾液加入到200ml丙酮水溶液(V丙酮/V水=2/1)中，攪拌，濾液邊攪拌邊 慢慢滴加15 %氨水至溶液pH值為3. 5，停止攪拌，保持pH值，養(yǎng)晶1. 5h ;
四、過濾，濾得的晶體用60ml丙酮洗滌2-3次，再過濾。將濾餅真空干燥，得產(chǎn)物 7-ATCA HC1 。 本實施例中，產(chǎn)品收率93. 5% ;經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量96. 1%。
實施例6 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、在反應釜中抽入50L乙腈后，投入5. 0kg的1_甲基_5_巰基四氮唑，攪拌下加 入10. 0kg的7-氨基頭孢烷酸，升溫至35-42°C 。將5L三氟化硼含量為47%的三氟化硼四 氫呋喃溶液加入至反應液中，保持該溫度攪拌60-90min ; 二、反應結束后，將反應溶液冷卻至室溫，加入0. 5kg活性炭，攪拌15-30min，過 濾。碳層用10L含有0.5X鹽酸的丙酮水溶液混合液(V丙酮/V水二 2/1)洗滌，洗液與濾 液合并。 三、在另一反應鍋中加入140L丙酮水混合液(V丙酮/V水=2/1)，將合并后的濾 液并入，緩慢加入8%氫氧化鈉溶液至pH為2. 42. 8，保持pH值不變，養(yǎng)晶80-120min后過濾。
四、濾液轉移至另外的溶液罐中回收乙腈、丙酮，在濾餅中加入丙酮15L，分兩次充 分洗滌，過濾。將7-ATCA濕品裝盤，進烘箱干燥，得產(chǎn)物7-ATCA HC1 。
本實施例中，產(chǎn)品收率93. 4% 。經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量96. 8% 。
實施例7 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、在反應釜中抽入25L乙腈后，投入2. 8kg的1_甲基_5_巰基四氮唑，攪拌下加 入6. 2kg的7-氨基頭孢烷酸，升溫至30-35 t:，將10L三氟化硼含量為36%的三氟化硼乙 酸溶液加入至反應液中，保持該溫度攪拌60-90min。 二、反應結束后，將反應液冷卻至室溫，加人0. 3kg活性炭，攪拌15-30min，過濾。 碳層用30L含有0. 1%鹽酸的丙酮水混合液(V丙酮/V水二 1/3)洗滌，洗液與濾液合并；
三、在另一反應鍋中加入80L丙酮水混合液(V丙酮/V水二 1/3)，將合并后的濾液 并入，緩慢加入三乙胺溶液至pH為2. 4-2. 8，保持pH值不變，養(yǎng)晶90-120min。
四、過濾，將濾液轉移到另外的反應罐中回收丙酮和乙腈，在濾餅中加入丙酮IOL， 分兩次充分洗滌，過濾。將7-ATCA濕品裝盤，進烘箱干燥，得產(chǎn)物7-ATCA HC1 。
本實施例中，產(chǎn)品收率94. 1%。經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量95. 2%。
實施例8 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、在反應釜中抽入45L乙腈后，投入4.0kg的1_甲基_5-巰基四氮唑；攪拌下加 入8. 3kg的7-氨基頭孢烷酸，升溫至40-50°C ;將7L三氟化硼含量為47%的三氟化硼乙醚 溶液加入至反應液中，保持該溫度攪拌90-120min。 二、反應結束后，將反應液冷卻至室溫，加人0. 5kg活性炭，攪拌15-30min，過濾； 碳層用5L含有1%鹽酸的丙酮水混合液(V丙酮/V水二 1/2)洗滌，洗液與濾液合并；
三、在另一反應鍋中加入178L丙酮水混合液(V丙酮/V水=1/2)，將合并后的濾 液并入，緩慢加入15%碳酸鈉溶液至pH為2. 3-2. 8，保持pH值不變，養(yǎng)晶60-90min ;
四、過濾，將濾液轉移到另外的反應罐中回收丙酮和乙腈，將濾液轉移到另外的反 應罐中回收丙酮和乙腈。在濾餅中加入丙酮12L，分兩次充分洗滌，過濾。將7-ATCA濕品裝 盤，進烘箱干燥，得產(chǎn)物7-ATCA HC1。 本實施例中，產(chǎn)品收率93. 8% ;經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量97. 9%。
實施例9 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、在反應釜中抽入50L乙腈后，投入5. Okg的1_甲基_5_巰基四氮唑，攪拌下加 入10. Okg的7-氨基頭孢烷酸，升溫至25-35°C ，將25L三氟化硼含量為20%的三氟化硼乙 腈溶液加入至反應液中，保持該溫度攪拌60-90min。 二、反應結束后，將反應液冷卻至室溫，加人0. 5kg活性炭，攪拌15-30min，過濾。 碳層用1L含有20%鹽酸的丙酮水混合液(V丙酮/V水二 1/1)洗滌，洗液與濾液合并。
三、在另一反應鍋中加入200L丙酮水混合液(V丙酮/V水=1/1)，將合并后的濾 液并入，緩慢加入10%氫氧化鈉溶液至pH為2. 0-2. 5，保持pH值不變，養(yǎng)晶60-90min。
四、過濾，將濾液轉移到另外的反應罐中回收丙酮和乙腈，在濾餅中加入丙酮15L， 分兩次充分洗滌，過濾；將7-ATCA濕品裝盤，進烘箱干燥，得產(chǎn)物7-ATCA HC1。
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本實施例中，產(chǎn)品收率92. 8% ;經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量97. 1%。
實施例10 本實施例中，一種頭孢中間體的合成方法，采用下列步驟 —、在反應釜中抽入30L乙腈后，投入2.8kg的l-甲基-5-巰基四氮唑，。攪拌下 加入6. 2kg的7-氨基頭孢烷酸，升溫至32-38°C 。將8kg三氟化硼含量為20%的三氟化硼 碳酸二甲酯加入至反應液中，保持該溫度攪拌90-120min ; 二、反應結束后，將反應液冷卻至室溫，加人0. 3kg活性炭，攪拌15-30min，過濾。 碳層用3L含有5X鹽酸的丙酮水混合液(V丙酮/V水二 1/1)洗滌，洗液與濾液合并。
三、在另一反應鍋中加入200L丙酮水混合液(V丙酮/V水=1/1)，將合并后的濾 液并入，緩慢加入10%氫氧化鈉溶液至pH為2. 0-2. 8，保持pH值不變，養(yǎng)晶60-90min。
四、過濾，將濾液轉移到另外的反應罐中回收丙酮和乙腈，在濾餅中加入丙酮15L， 分兩次充分洗滌，過濾。將7-ATCA濕品裝盤，進烘箱干燥，得產(chǎn)物7-ATCA HC1 。
本實施例中，產(chǎn)品收率92. 7% ;經(jīng)HPLC檢測，7-ATCA HC1的含量98. 0%。
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權利要求
一種頭孢中間體的合成方法，包括下列步驟步驟一、邊攪拌邊將1-甲基-5-巰基四氮唑和7-氨基頭孢烷酸加入到乙腈中，將反應溶液升溫至25-50℃，加入三氟化硼絡合物，保持該溫度攪拌1-2h，其中，7-氨基頭孢烷酸與1-甲基-5-巰基四氮唑的摩爾比為0.8～1.3∶1，7-氨基頭孢烷酸與三氟化硼絡合物的摩爾比為0.2～1.1∶1；步驟二、反應結束后，將反應溶液冷卻至室溫，向該溶液中加入適量活性炭攪拌15-30min，過濾，用含有鹽酸的丙酮水溶液洗炭，洗液與濾液合并；步驟三、將合并后的濾液加入到丙酮水溶液中，攪拌，慢慢滴加堿溶液至溶液pH值為2.0-3.5，停止攪拌，保持pH值，養(yǎng)晶1-2h；步驟四、過濾，濾液轉到另外的容器中回收乙腈、丙酮，用丙酮將過濾得到的晶體洗2-3次，再過濾，然后，將濾餅真空干燥，得到產(chǎn)物7-氨基-3-[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽。
2. 根據(jù)權利要求1所述的頭孢中間體的合成方法，其特征在于所述的三氟化硼絡合物為三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼碳酸二甲酯、三氟化硼四氫呋喃和三氟化硼乙酸中的一種。
3. 根據(jù)權利要求l所述的頭孢中間體的合成方法，其特征在于所述第二、三步驟中使用的丙酮水溶液的丙酮含量為20% -80%。
4. 根據(jù)權利要求1所述的頭孢中間體的合成方法，其特征在于所述第二步驟中含有鹽酸的丙酮水溶液中的鹽酸的濃度為0. 01% -20%。
5. 根據(jù)權利要求1所述的頭孢中間體的合成方法，其特征在于所述第三步驟中的堿為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水和三乙胺中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開一種頭孢中間體的合成方法，其步驟是一、邊攪拌邊將1-甲基-5-巰基四氮唑和7-氨基頭孢烷酸加入到乙腈中，升溫至，加入三氟化硼絡合物；二、向該溶液中加入適量活性炭攪拌，過濾，用含有鹽酸的丙酮水溶液洗炭，合并濾液；三、將合并后的濾液加入到丙酮水溶液中，攪拌，慢慢滴加堿溶液至溶液pH值2.0-3.5，養(yǎng)晶1-2h；四、過濾，濾液轉到另外的容器中回收乙腈、丙酮，用丙酮將過濾得到的晶體洗2-3次，再過濾，然后，真空干燥。針對已有的頭孢中間體合成方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)的問題，提供一個頭孢中間體的合成方法，該方法操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率高，制備出的7-ATCA·HCl純度高。
文檔編號C07D501/18GK101768168SQ20081020498
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權日2008年12月30日
發(fā)明者孫大鈞, 李晴, 王立新, 管海英, 鄭玉林 申請人:上海新先鋒藥業(yè)有限公司;上海新亞藥業(yè)有限公司