專利名稱：一種硼替佐米的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種抗癌藥物的制備方法，具體地說是ー種硼替佐米的合成方法。
ニ背景技術(shù)：
硼替佐米(bortezomib)是ー種ニ肽基硼酸化合物,作為ー種新型高效專ー的蛋白酶抑制劑，最早是由美國(guó)Millennium Pharmaceuticals公司研發(fā)，并于2003年5月19獲得FDA的批準(zhǔn)，以Velcade商品名上市銷售，為注射劑。隨后在英國(guó)、瑞士、冰島、澳大利亞、馬來西亞和中國(guó)等國(guó)家陸續(xù)上市，主要用于治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髄瘤。隨著大量醫(yī)學(xué)工作者的不斷研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米不僅僅在治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髄瘤有很好的療效，研究還表明其對(duì)多種其他人類腫瘤細(xì)胞都顯示出具有細(xì)胞毒性。在歐美臨床應(yīng)用表明，它對(duì)于其他實(shí)體瘤的治療，例如在治療淋巴瘤、宮頸瘤、肝細(xì)胞癌、急性白血病以及骨髓增生異常綜合癥等治療都有明顯療效，因此硼替佐米正在成為腫瘤治療的重要藥物。在中國(guó)硼替佐米還沒有進(jìn)行新藥申報(bào)和自主生產(chǎn)的藥廠，只有進(jìn)ロ凍干制劑，同時(shí)由于硼替佐米原料藥合成條件苛刻以及原料昂貴更是導(dǎo)致在國(guó)內(nèi)的價(jià)格居高不下。這也是我國(guó)國(guó)內(nèi)對(duì)硼替佐米進(jìn)行研究的必要性和重要性的的主要原因之一，而且目前已有的研究資料已經(jīng)表明硼替佐米作為ー種蛋白酶體抑制劑在血液病腫瘤的靶向治療中已經(jīng)表現(xiàn)出積極的作用，其應(yīng)用于其它實(shí)體瘤的治療研究，也必將為我們指出一條新的抗癌之路。硼替佐米的化學(xué)名稱是[(lR)-3_甲基-1-[[(2S)-I-氧代-3-苯基-2-[(卩比嗪碳
酰)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種硼替佐米的合成方法，其特征在干以異戊醛為起始原料，以具有單一手性構(gòu)型的(R)-叔丁基亞磺酰胺作為手性試劑，通過縮合脫水反應(yīng)生成(Κ，Ε)-2-φ·-Ν-(3-.基亞丁基)丙烷-2-亞磺酰胺；然后(R，E)-2-甲基-Ν-(3-甲基亞丁基)丙烷-2-亞磺酰胺與頻哪醇ニ硼進(jìn)行親核加成反應(yīng)生成(R)-I-N-叔丁基亞磺?；?3-甲基丁烷-I-頻哪醇硼酷，接著在酸性條件下水解得到頻哪醇-(R)-I-氨基-3-甲基丁烷-I-硼酯的鹽酸鹽；所述頻哪醇-(R)-I-氨基-3-甲基丁烷-I-硼酯的鹽酸鹽在偶聯(lián)劑存在下與(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸進(jìn)行反應(yīng)，并在異丁基硼酸的作用下對(duì)硼酯基進(jìn)行水解生成最終產(chǎn)物硼替佐米。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于按以下步驟制備 a、以異戊醛和(R)-叔丁基亞磺酰胺作為起始原料，在溶劑和催化劑的存在下于20-80°C進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)12-24小時(shí)生成(R，E)-2-甲基-N-(3-甲基亞丁基)丙烷_2_亞 磺酰胺，其中異戊醛和(R)-叔丁基亞磺酰胺的摩爾比為3:1-1: 1，所述催化劑選自有機(jī)金屬鈦催化劑、路易斯酸催化劑或無機(jī)銫催化劑，催化劑的添加量為所述(R)-叔丁基亞磺酰胺摩爾量的5-20% ； b、將步驟a制備的(R，E)-2-甲基-N-(3-甲基亞丁基)丙烷_2_亞磺酰胺與頻哪醇ニ硼在溶劑、催化劑和有機(jī)堿的存在下于氮?dú)鈿夥罩?0-80°C進(jìn)行加成反應(yīng)12-48小時(shí)，生成(R)-I-N-叔丁基亞磺?；?3-甲基丁烷-I-頻哪醇硼酯；其中(R，E)-2-甲基-N-(3-甲基亞丁基)丙烷-2-亞磺酰胺與頻哪醇ニ硼的摩爾比為I :1-1 :1. 5 ;所述催化劑為Cu/氮雜環(huán)卡賓催化劑，由過渡金屬銅鹽和咪唑鹽復(fù)配得到，過渡金屬銅鹽與咪唑鹽的摩爾比為I :1-1 :2，催化劑的用量為(R，E)-2-甲基-N-(3-甲基亞丁基)丙烷_2_亞磺酰胺摩爾量的5-20% ； 所述有機(jī)堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰，添加量為咪唑鹽摩爾量的I. 5-2. 5倍; C、將步驟b制備的(R)-I-N-叔丁基亞磺酰基-3-甲基丁烷-I-頻哪醇硼酯置于溶劑中在酸性條件下于20-50°C進(jìn)行水解反應(yīng)1-3小吋，生成頻哪醇-(R)-I-氨基-3-甲基丁烷-I-硼酯的鹽酸鹽；所述酸性條件是指加入氯化氫的有機(jī)溶液，氯化氫添加的摩爾量與(R)-I-N-叔丁基亞磺?；?3-甲基丁烷-I-頻哪醇硼酯的摩爾量之比為I :1-1 :1. 5 ; d、將步驟c制備的頻哪醇-(R)-I-氨基-3-甲基丁烷-I-硼酯的鹽酸鹽與(S)-3-苯基-2_(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸置于溶劑中在縮合劑存在下于20-80°C反應(yīng)10-36小時(shí)，生成頻哪醇-N-(2-卩比嗪羰基)-L_苯丙氨酸-L-売氨酸硼酯；其中頻哪醇-(R)-I-氨基-3-甲基丁烷-I-硼酯的鹽酸鹽與(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸的摩爾比為I :1_1 5 ;所述縮合劑選自HBTU、HATU、TBTU、HOBt或HOAt，其中縮合劑的添加量是頻哪醇-(R)-I-氨基-3-甲基丁烷-I-硼酯的鹽酸鹽摩爾量的10-30%。
e、將步驟d制備的頻哪醇-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酯置于溶劑中并加入異丁基硼酸，用鹽酸調(diào)PH值5-6，于20-80°C酸化反應(yīng)16-36小吋，生成目標(biāo)產(chǎn)物[(IR) _3_甲基_1_[ [ (2S) -I-氧代-3-苯基-2_[(卩比嗪碳酰)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸；其中頻哪醇-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酯與異丁基硼酸的摩爾比I :3-1 :8。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟a中所述催化劑選自鈦酸四こ酷、鈦酸四丁酷、硫酸銅、硫酸鎂、碳酸銫或硫酸鎂與脫水催化劑PPTS的復(fù)配物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述催化劑選自硫酸鎂與脫水催化劑PPTS的復(fù)配物，硫酸鎂與脫水催化劑PPTS的摩爾比為10-20: I。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟a中所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、甲腈、こ腈、ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、正己烷或甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述溶劑選自ニ氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟b中所述過渡金屬銅鹽選自氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氰化亞銅、氯化銅、溴化銅或醋酸銅；所述咪唑鹽選自1，3_雙(2，4，6-三甲基苯基)咪唑四氟硼酸鹽、1,3-雙(2，6-ニ異丙基苯基)咪唑四氟硼酸鹽、I,3-雙環(huán)己基咪唑四氟硼酸鹽、1，3-雙叔丁基咪唑四氟硼酸鹽、1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鹽酸鹽、1，3-雙(2，6-ニ異丙基苯基)咪唑鹽酸鹽、1，3-雙環(huán)己基咪唑鹽酸鹽或1,3-雙叔丁基咪唑鹽酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于 步驟b中所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、甲臆、こ腈、ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、正己烷、苯或甲苯； 步驟c中所述溶劑選自甲醇、こ醇、四氫呋喃、異丙醇或ニ氧六環(huán)； 步驟d中所述溶劑選自四氫呋喃、ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、三氯甲烷、甲醇、こ醇、正己烷或甲苯； 步驟e中所述溶劑選自甲醇、こ醇、四氫呋喃、異丙醇或ニ氧六環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硼替佐米的合成方法，是以異戊醛為起始原料，以(R)-叔丁基亞磺酰胺作為手性試劑，通過縮合脫水反應(yīng)生成(R,E)-2-甲基-N-(3-甲基亞丁基)丙烷-2-亞磺酰胺，然后與頻哪醇二硼進(jìn)行親核加成反應(yīng)生成(R)-1-N-叔丁基亞磺?；?3-甲基丁烷-1-頻哪醇硼酯，接著在酸性條件下水解得到頻哪醇-(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯的鹽酸鹽，隨后在偶聯(lián)劑存在下與(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸進(jìn)行反應(yīng)，并在異丁基硼酸的作用下進(jìn)行水解生成最終產(chǎn)物硼替佐米。本發(fā)明使用易得到的(R)-叔丁基亞磺酰胺作為手性誘導(dǎo)試劑，使得到中間體對(duì)映體純度較高，最終得到的原料藥品質(zhì)較好。
文檔編號(hào)C07K5/078GK102659919SQ201210161428
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月23日
發(fā)明者喬文龍, 馮乙巳, 徐中秋, 程月, 章豐豐, 鄭波 申請(qǐng)人:合肥工業(yè)大學(xué)