專利名稱：一種制備n-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)化工領(lǐng)域，涉及ー種將氨基酸類化合物N-芳基化的方法，具體涉及ー種以3-脫氫莽草酸甲酯為N-芳基化試劑制備N- (5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法。
背景技術(shù)：
N-芳基化的氨基酸類化合物是ー類重要的有機(jī)化合物，相關(guān)結(jié)構(gòu)類型廣泛見(jiàn)諸于生物活性分子及醫(yī)藥產(chǎn)品中。例如=Indolactam-V是ー種N-芳基氨基酸類衍生物，作為蛋白激酶C的激動(dòng)劑，在把人類的ES細(xì)胞誘導(dǎo)分化成分泌胰島素P細(xì)胞
的過(guò)程中，具有把腸管外胚層分化誘導(dǎo)成胰腺祖細(xì)胞的作用(Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 2009, 106:15768-15773)。SB214857 是ー種 GPIIb/IIIa 受體拮抗劑，具有抑制血小板聚集和血栓形成的作用(Org. Lett.，2001,3(16) :2583-2586)。JMVl 116是ー種選擇性緩激肽酶3 2受體激動(dòng)劑，通過(guò)興奮氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面的3 2受體，舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒及其介質(zhì)的釋放，降低微血管的通透性，增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)，促進(jìn)氣道分泌等來(lái)緩解哮喘癥狀(Org. Lett.，2009，11 (13) :2788_2790)。L689560 是ー種 NMDA 甘氨酸位點(diǎn)受體拮抗劑(J. Am. Chem. Soc. 1998，120:12459-12467)，作用于NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑可有效地抑制腦部某些區(qū)域高水平神經(jīng)遞質(zhì)影響，同時(shí)又能相對(duì)保持腦部其他區(qū)域的正常神經(jīng)傳遞，因此有希望成為新型的治療和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的藥物。上述化合物的結(jié)構(gòu)中都具有N-芳基化氨基酸的結(jié)構(gòu)單元。
權(quán)利要求
1.一種制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于包括以下步驟N-芳基化試劑與氨基酸甲酯在有機(jī)溶劑、催化劑及脫水劑存在下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，將產(chǎn)物冷卻、過(guò)濾、濃縮、分離和/或重結(jié)晶后，得到N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物； 所述N-芳基化試劑與氨基酸甲酯的摩爾比為1:(1.0-1.2);所述N-芳基化試劑與催化劑的摩爾比為I: (O. 01-0. I)； 所述的N-芳基化試劑為3-脫氫莽草酸甲酯、3-脫氫莽草酸乙酯或3-脫氫莽草酸丙酷； 所述催化劑為對(duì)甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸、磷酸、三氯化鐵、三氯化鋁或二氯化鋅中的一種； 所述反應(yīng)的溫度為20-100°C。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述N-芳基化試劑與氨基酸甲酯的摩爾比為1:1. I ;所述N-芳基化試劑與催化劑的摩爾比為1:0.05。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的N-芳基化試劑為3-脫氫莽草酸甲酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的氨基酸甲酯具有如式3所示的結(jié)構(gòu)式，所述的N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物具有如式I所示的結(jié)構(gòu)式
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為 CH30H、CH3CH2OH, CH3CH2CH2OH, HOCH2CH2OH, t-BuOH、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、CH2Cl2或乙腈中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述催化劑為對(duì)甲苯磺酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的除水劑為3A、4A、5A分子篩。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述反應(yīng)的溫度為70-90°C ;所述反應(yīng)的時(shí)間為4-24h。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的分離是采用柱層析分離；所述的重結(jié)晶是采用有機(jī)溶劑重結(jié)晶； 用于柱層析及重結(jié)晶的有機(jī)溶劑為以下的混合溶劑乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚、乙酸乙酯-氯仿、乙醇-氯仿、乙酸乙酯-乙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于 所述的氨基酸甲酯為氨基酸甲酯或其酸加成鹽； 當(dāng)采用氨基酸甲酯的酸加成鹽參與反應(yīng)時(shí)，在反應(yīng)前或反應(yīng)過(guò)程中要加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿； 所述的有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、吡啶或三乙胺； 所述的無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，該方法包括以下步驟N-芳基化試劑與氨基酸甲酯在有機(jī)溶劑、催化劑及脫水劑存在下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，將產(chǎn)物冷卻、過(guò)濾、濃縮、分離和/或重結(jié)晶后，得到N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物；所述的N-芳基化試劑為3-脫氫莽草酸甲酯、3-脫氫莽草酸乙酯或3-脫氫莽草酸丙酯。本發(fā)明方法采用3-脫氫莽草酸甲酯為N-芳基化試劑，來(lái)源豐富、成本低廉，屬可再生非糧生物質(zhì)資源；本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和、無(wú)需貴金屬催化、操作簡(jiǎn)便，收率高，可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；苽?；所得產(chǎn)物N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的苯環(huán)中含有一個(gè)酚羥基(2-位)和一個(gè)羧酸甲酯(5-位)，這為進(jìn)一步的衍生化提供了良好的空間。
文檔編號(hào)C07C229/64GK102816078SQ201210273690
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月31日
發(fā)明者鄒永, 張恩生, 黃桐堃, 呂澤良, 黃琦 申請(qǐng)人:中科院廣州化學(xué)有限公司