專利名稱：一種高水溶性核磁共振成像造影劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高水溶性核磁共振成像造影劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
核磁共振成像(MRI)是一種利用生物體內(nèi)水分子氫核在磁場(chǎng) 中的共振作用而產(chǎn)生信號(hào)，經(jīng)空間編碼、重建而獲得圖像的技術(shù)。作為無(wú)創(chuàng)傷診斷方法，MRI不僅能夠極好地提供軟組織3D圖像，也能展現(xiàn)生物體內(nèi)部器官生理過(guò)程的功能和生理學(xué)狀態(tài)。相比于其他診斷方法，MRI的靈敏度較低，在檢測(cè)中需要多次累加來(lái)克服這個(gè)缺點(diǎn)，但在醫(yī)用MRI中，不可能進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的累加測(cè)試。而采用核磁共振成像造影劑(MRI contrast agent, MRI CAs),則能夠改變質(zhì)子的弛豫率以提高對(duì)病變的診斷能力。在當(dāng)前臨床使用的商業(yè)化造影劑中，釓(III)配合物應(yīng)用最為廣泛。這類配合物的配體多為氨基羧酸類化合物，其中以二乙三胺五乙酸(DTPA)，1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物為主。提高造影劑弛豫率主要有兩種途徑提高水合常數(shù)q以及增大旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間
:R。關(guān)于前者的工作已經(jīng)開(kāi)展了很多，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)q=2造影劑的弛豫率約為q=l造影劑
的兩倍。到目前為止，由于這類配合物沒(méi)有足夠的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，其臨床實(shí)際應(yīng)用收到很大
限制。通過(guò)增大Ir來(lái)提高弛豫率是一種比較容易實(shí)現(xiàn)的途徑，通常采用的策略是提高分子
量來(lái)減緩整個(gè)造影劑分子的翻轉(zhuǎn)速度。通過(guò)設(shè)計(jì)兩親性釓(in)配合物形成膠束結(jié)構(gòu)或者與大分子結(jié)合都可能成為其具體的實(shí)現(xiàn)方式。CN 101845112 A公開(kāi)了一種基于Gd-DOTA衍生物的造影劑，其設(shè)計(jì)的配體包括DOTA軀干以及在一個(gè)氮原子上引出的一條長(zhǎng)烷烴鏈，使其成為具有兩親性的金屬表面活性劑。運(yùn)用細(xì)乳液聚合聚合技術(shù)，依靠長(zhǎng)烷烴鏈與高分子的疏水-疏水相互作用使得這種表面活性劑負(fù)載在高分子納米球表面，從而形成一種高效核磁共振成像造影劑。但是，這種長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)的配合物在水溶性方面并不理想，制約了其進(jìn)一步應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于制備一種具有良好水溶性的穩(wěn)定的小分子造影劑。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明制備的造影劑的配體結(jié)構(gòu)由兩部分組成，一部分是三-N-羧甲基化的1,4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷(D03A)，另一部分是含有季銨鹽結(jié)構(gòu)的烷烴側(cè)鏈。所述的配合物結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種高水溶性核磁共振成像造影劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式是
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高水溶性核磁共振成像造影劑，其特征在于，是基于1,4, 7，10-四氮雜環(huán)十二烷_(kāi)1，4，7-三乙酸(D03A)以季銨鹽側(cè)鏈修飾的釓(III)配合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述造影劑的制備方法，其特征在于，包含以下步驟 (I )、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸三叔丁酯氫溴酸鹽的制備，結(jié)構(gòu)如下
4.(4)、加入適量三氟乙酸到(3)制得的前軀體中，氮?dú)夥諊惺覝叵路磻?yīng)6-24 h，反應(yīng)完成后，抽干得到脫去叔丁基的配體，接下來(lái)進(jìn)行釓配位反應(yīng)，配體和氯化釓的摩爾當(dāng)量比為I :0. 9-1. 2,將配體溶解在適量超純水中，用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6. 5,之后加入氯化釓水溶液，再次調(diào)節(jié)pH為6. 5，之后每隔一定時(shí)間調(diào)節(jié)pH為6. 5，持續(xù)1_3天，再將pH升至9-11，將游離的釓離子沉淀下來(lái)，離心，過(guò)微孔濾膜，最后收集到釓配合物水溶液；結(jié)構(gòu)式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高水溶性核磁共振成像造影劑及其制備方法。所述的高水溶性核磁共振成像造影劑是基于1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)以季銨鹽側(cè)鏈修飾的釓(III)配合物。用所述的釓(III)配合物制備的核磁共振成像造影劑具有良好的水溶性、穩(wěn)定性和弛豫率，同時(shí)通過(guò)對(duì)側(cè)鏈長(zhǎng)短的控制，可以對(duì)其弛豫率進(jìn)行可控調(diào)節(jié)。
文檔編號(hào)C07D257/02GK102772807SQ201210287140
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2012年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月14日
發(fā)明者楊恒, 王偉, 胡愛(ài)國(guó), 陳瑩瑩 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)