專利名稱：一種伊潘立酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種混合型多巴胺D2/5-羥色胺5HT2A受體阻斷劑伊潘立酮的制備方法，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
伊潘立酮(Iloperidone)，商品名為FANAPT，化學(xué)名1-[4-[3-[4-(6_ 氟-1，2_ 苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，分子式C24H27FN204，結(jié)構(gòu)式如YPT-O所示，
N-O
oYPT-O伊潘立酮由Titan公司研發(fā)并轉(zhuǎn)讓給諾華公司，后由諾華公司轉(zhuǎn)讓給Vanda制藥公司，于2009年5月6日在美國上市，用于治療精神分裂癥。伊潘立酮是治療精神分裂癥的第一個基因靶向性的非典型精神抑制藥，伊潘立酮高親和性地結(jié)合于5-羥色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受體(Ki值分別為5. 6、6.3、7. InM)，能更好的控制精神分裂癥癥狀。與目前使用的抗精神病藥物比較，短期、長期的安全試驗結(jié)果顯示伊潘立酮的副作用要少些，患者體重增加幅度較低，伊潘立酮不會誘導(dǎo)患者發(fā)生糖尿病，患者錐體外系癥狀也較少(無靜坐不能、無高催乳素血癥、嗜睡發(fā)生率下降、認(rèn)知能力下降較少)。目前，制備伊潘立酮的化學(xué)方法有多種，其中優(yōu)選使用通式(YPT-003X) 4- (3_取代丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮與通式(YPT-002X)6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑進(jìn)
行合成，其中X為鹵素原子。文獻(xiàn)報道的合成方法也大都源于這兩個化合物及其衍生物。
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ab文獻(xiàn)EP0402644 中報道jOHMao
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QCl 、人^ DMFIvJ
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F此路線是最早報道的合成依潘立酮的方法，此條路線有較多的文獻(xiàn)支持(如下所述)，其步驟短，后處理簡單，質(zhì)量易控制，而且能夠方便經(jīng)濟(jì)地合成出兩個反應(yīng)原料，并且經(jīng)過處理后可以達(dá)到合成終產(chǎn)品的純度要求，選擇此路線作為合成依潘立酮原料的路線。文獻(xiàn)US4804663描述了上述路線的中間體6-氟-3- (4-哌啶基)-I, 2-苯并異噁唑鹽酸鹽(YPT-002)的反應(yīng)物2，4- 二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(YPT-001)的制備。其報道 用4-(2，4-二氟苯甲?；?-哌啶鹽酸鹽(YPT-S-001)和鹽酸羥胺(IV)為原料，用2倍摩爾量的三乙胺做堿,溶解于無水乙醇中反應(yīng)。反應(yīng)成本略高，有待改進(jìn)。文獻(xiàn)“中國藥物化學(xué)雜志2007vol 17(2)p89”和CN200810055506. 7描述了上述路線的中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(YPT-002)的制備。其報道用氫氧化鉀和2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟，然后用氯化氫成鹽。反應(yīng)分別用水或丙酮溶解氫氧化鉀，效果有待改進(jìn)。文獻(xiàn)CN200910067734.0和US4366162A描述了中間體4- (3-取代丙氧基)_3_甲氧基苯乙酮的制備。其報道將中間體的兩個反應(yīng)物3-甲氧基-4-羥基苯乙酮(YPT-S-002)和1，3_溴氯丙烷(YPT-S-003)以及碳酸鉀在丙酮中反應(yīng)，產(chǎn)物減壓蒸餾餾出，高溫高真空，對設(shè)備要求很高，不利于生產(chǎn)。文獻(xiàn)EP0402644和W02011032404A1描述了伊潘立酮粗品的制備和精制。其報道將上述兩種中間體YPT-002和YPT-003于8(T90°C反應(yīng)，其中加入碳酸鉀，以DMF或水為溶
齊U，效果有待改進(jìn)。文獻(xiàn)還用乙醇重結(jié)晶兩次或用甲苯重結(jié)晶精制伊潘立酮粗品，重結(jié)晶兩次產(chǎn)率降低，甲苯毒性較大，這些問題有待改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種高效實用的制備高純度伊潘立酮(YPT-O)的方法。其特征是所制備伊潘立酮純度高，雜質(zhì)含量小，收率高，所用試劑價廉且對環(huán)境友好，制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明涉及一種伊潘立酮的制備方法，該方法以4_(2，4-二氟苯甲?；?_哌啶鹽酸鹽和鹽酸羥胺為原料，以過量的三乙胺為堿，溶解在價廉溶劑95%乙醇中，得到中間體2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟；用無水乙醇溶解氫氧化鉀粉末，與上述的中間體反應(yīng)，然后純化、成鹽得到第二個中間體6-氟-3- (4-哌啶基)-I, 2-苯并異噁唑鹽酸鹽；再以3-甲氧基-4-輕基苯乙酮和I-溴-3-氯丙燒為原料制備、重結(jié)晶第二個中間體4- (3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮；第二個中間體6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與第三個中間體4- (3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮，在碳酸鉀作用下，以水和丙酮的混合溶液反應(yīng)得到伊潘立酮粗品；伊潘立酮粗品經(jīng)乙醇精制為精品。為此，本發(fā)明提供一種伊潘立酮的制備方法，該方法的合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種制備伊潘立酮的方法，其特征在于，包括如下步驟 第一步以4- (2，4- 二氟苯甲?；?-哌啶鹽酸鹽和鹽酸羥胺為原料，用三乙胺做堿，溶解于95%乙醇中，在75、0°C的溫度條件下反應(yīng)，得到化合物2，4- 二氟苯基_4_哌啶基甲酮肟，其中鹽酸羥胺與4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶鹽酸鹽的摩爾比為3.5 :廣4.5 :1，三乙胺與4- (2，4- 二氟苯甲酰基)-哌啶鹽酸鹽的摩爾比為2. 05: r3. 0:1; 第二步將I. 5^3. 5倍摩爾量的濃氫氧化鉀水溶液溶于醇類溶劑中，加入第一步中所得的2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟，在35飛(TC溫度下反應(yīng)f 3小時，然后抽濾，用醇類溶劑洗滌濾餅，合并濾液，蒸除溶劑，得到的殘余物加入水后用二氯甲烷或乙酸乙酯提取2^4次，合并有機層，蒸除溶劑，得到的殘渣用5 15倍體積量的甲醇溶解，在5 20°C下加入飽和氯化氫甲醇溶液，使得PH小于3，得到白色固體6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽； 第三步向3-甲氧基-4-羥基苯乙酮的丙酮溶液中，加入碳酸鉀，加熱回流0. 5^1小時，再加入溶于丙酮中的I-溴-3-氯丙烷，繼續(xù)回流25 30小時，然后濃縮得到油狀物，將其用非醇類低極性溶劑重結(jié)晶，在(Tl5°C下析晶，得到白色固體4- (3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮； 第四步將6-氟-3-(4-哌啶基)-I, 2-苯并異噁唑鹽酸鹽、ri. 5摩爾量的4- (3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮、3 4摩爾量的碳酸鉀、水和丙酮一起攪拌加熱至70-90°C，反應(yīng)3. 5^5. 5小時，然后冷卻，過濾，得到的濾餅固體為伊潘立酮粗品， 第五步用0.廣0. 2摩爾量的活性炭脫色，5 10摩爾量的醇類溶劑重結(jié)晶精制，析晶溫度為(T20°C，得到白色固體伊潘立酮精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，第一步中所述的三乙胺與4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶鹽酸鹽的摩爾比為2. 2 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，第二步中所述的反應(yīng)時間為I.5^2. 5小時，所述的反應(yīng)溫度為4(T50°C，所述的醇類溶劑為無水乙醇，所述的氫氧化鉀與2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟的摩爾比為2. 0: r2. 5:1，所述的成鹽溫度為8 12°C;所述的成鹽溶劑體積量與游離的6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑粗品的重量之比為10 ri5 :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，第三步中所述的非醇類低極性溶劑為環(huán)己烷，所述的重結(jié)晶析晶溫度為5 1(TC，所述的I-溴-3-氯丙烷與3-甲氧基-4-羥基苯乙酮的摩爾比為I. 2: f I. 4:1，所述的碳酸鉀與3-甲氧基-4-羥基苯乙酮的摩爾比為I.05: Tl. I :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，第四步中所述的反應(yīng)溫度為75 80°C，所述的反應(yīng)時間為4飛小時，所述的4-(3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮與6-氟-3-(4-哌啶基)-I, 2-苯并異噁唑鹽酸鹽的摩爾比為I. 05: ri. 2:1，所述的碳酸鉀與6-氟-3- (4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽的摩爾比為3. 2: f 3. 4 :1，所述的濾餅用甲醇洗滌，其中所述濾餅用甲醇洗滌，甲醇的體積量與6-氟-3- (4-哌啶基)-I, 2-苯并異噁唑鹽酸鹽重量之比為 I. 05 =Tl. 2 :1。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，第五步中所述的醇類溶劑為無水乙醇，所述的醇類溶劑體積量與伊潘立酮粗品重量之比為7. 5:1，所述的析晶溫度為(T5°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所得伊潘立酮的純度大于等于99.95重量％，總雜質(zhì)不超過0. 05重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所得伊潘立酮單個雜質(zhì)不超過0. 0273%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種伊潘立酮的制備方法，該方法以4-(2,4-二氟苯甲?；?-哌啶鹽酸鹽和鹽酸羥胺為原料，以過量的三乙胺為堿，溶解在價廉溶劑95%乙醇中，得到中間體2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟；用無水乙醇溶解氫氧化鉀粉末，與上述的中間體反應(yīng)，然后純化、成鹽得到第二個中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽；再以3-甲氧基-4-羥基苯乙酮和1-溴-3-氯丙烷為原料制備、重結(jié)晶第三個中間體4-(3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮；第二個中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽與第三個中間體4-(3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮，在碳酸鉀作用下，以水和丙酮的混合溶液反應(yīng)得到伊潘立酮粗品；伊潘立酮粗品經(jīng)乙醇精制為精品。
文檔編號C07D413/04GK102796090SQ20121031732
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月30日
發(fā)明者陶秀梅, 汪曉平, 李志明, 蘇旺, 程楠 申請人:天津華津制藥有限公司, 北京悅康科創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司