L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽的制備方法。在氮氣流下，將L-5-甲基四氫葉酸鈣懸浮在乙醇中，另取溶于水的鹽酸氨基酸或游離氨基酸，慢慢加到L-甲基四氫葉酸鈣乙醇懸浮液中；將上述混合物充分?jǐn)嚢?，保?-20℃，繼續(xù)攪拌8小時，調(diào)pH6.0-6.8；滴加無水乙醇或丙酮，靜置24小時；過濾，用冷乙醇/水洗滌，20-40℃真空干燥，得到L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽(例如L-5-甲基四氫葉酸L-精氨酸鹽)。
【專利說明】L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及到有機藥物L(fēng)-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]L-5-甲基四氫葉酸的化學(xué)名稱為N-(5-甲基)-6(S)_5，6，7，8，-四氫蝶?；?L-谷氨酸，簡稱L-5-MTHF或(6S)-5-MTHF。L-5-甲基四氫葉酸是組織和血液葉酸的主要形式，參與體內(nèi)多種重要的生化反應(yīng)(如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等)。天然存在的5-MTHF僅為L-型，而其化學(xué)合成的光學(xué)異構(gòu)體D-型無生物活性的，通過腎臟排出體外；L-5-MTHF在人體內(nèi)不需要經(jīng)過繁瑣的酶促代謝步驟，可以直接被利用。(張越等，精細(xì)和化學(xué)品，13，(22)，13，2005)。
[0003]近年來研究表明:L-5_MTHF是葉酸類藥物中唯一可以透過血腦屏障，具有防治阿爾茨海默(老年癡呆癥)的作用的藥物?；瘜W(xué)合成的L-5-MTHF是主要藥物活性成份和食品添加劑，有預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷，動脈硬化，治療巨幼細(xì)胞貧血等作用。
[0004]一般而言，要從人體或動物組織和血液中提取，分離和純化L-5-MTHF是有難度的，且成本昂貴。而應(yīng)用合成方法是由葉酸進(jìn)行氫化和甲基化反應(yīng)而制備得到^R，S)外消旋體(U.S 5，124，452)。
[0005]而Klaus.S等提出了以有機堿N-乙基-2-氨甲基吡咯烷或它的對映體為拆分劑為特征的從外消旋體^R，S)-5-甲基四氫葉酸制備^S)-5-甲基四氫葉酸及其鈣鹽的方法(U.S 5，457，202)，也有用1_苯乙胺或它的對映體為拆分劑，繼而成鈣鹽L-5-MTHF-Ca(W02008031284).[0006]L-5-MTHF-Ca 已被確認(rèn)是一般安全物質(zhì) GRAS (Generally Recognized as Safe,Chemical and Technical Assessm`ent 65th, JECFA),作為食品添加劑和營養(yǎng)保健品主要成分。
[0007]隨著鈣的強化食品越來越普遍，鈣補充劑的種類越來越多，鈣過量的不利影響也逐漸增加起來。攝入過量鈣可能產(chǎn)生的不良作用主要有三個方面:①增加腎結(jié)石的危險性。②奶堿綜合癥。典型癥狀包括高鈣血癥、堿中毒和腎功能障礙，其嚴(yán)重程度取決于鈣和堿攝入量多少和持續(xù)時間。③鈣和其他礦物質(zhì)的相互干擾作用。鈣和鐵、鋅、鎂、磷等元素存在相互作用，高鈣攝入會影響這些礦物質(zhì)的生物利用率。
[0008]Gnosis S.p.a.提出L_5_甲基四氫葉酸葡氨鹽和L_5_甲基四氫葉酸半乳糖氨鹽制備方法和用途(US 7，947，662).該方法制備過程中，要先分別制備(游離酸)L-5-甲基四氫葉酸和(游離堿)氨基葡萄糖(D-Glucosamine)或半乳糖(D-Galactosamine),以水為溶劑進(jìn)行加成。
[0009]生物活性分子一氧化氮(Nitric Oxide, NO)自發(fā)現(xiàn)開始，其重要的生理功能日益為人們所認(rèn)識，是目前所知最強的血管舒張因子和收縮因子，其作用極其廣泛，它可能作為介質(zhì)、信使或細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因子而參與機體許多生理活動與病理過程。L-精氨酸(L-Arginine,L-Arg)是生成NO的前體物質(zhì),L-Arg分子內(nèi)胍基中的氮原子被氧化,生成NO與瓜氨酸，L-精氨酸是人體半必需氨基酸。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明目的是提供一種L-5-甲基四氫葉酸與氨基酸鍵合成鹽的制備方法，特別是L-5-甲基四氫葉酸精氨酸鹽的制備。
[0011]我們驚奇地發(fā)現(xiàn)在乙醇/水環(huán)境中，在過程中充分?jǐn)嚢?，L-5-甲基四氫葉酸鈣(MTHF-Ca)，氨基酸鹽酸(AA-HCl)分別可以離子化:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽的制備方法，其步驟如下: (1)在氮氣流下，將L-甲基四氫葉酸鈣懸浮在乙醇中，另取溶于水的鹽酸氨基酸，保持0-20°C，慢慢加到L-甲基四氫葉酸鈣乙醇懸浮液中； (2)將上述混合物用稀鹽酸調(diào)正溶液pH值6.0-6.8，在室溫下充分?jǐn)嚢?小時； (3)滴加丙酮或無水乙醇，再攪拌6小時，靜置24小時；過濾，用冷乙醇/水洗滌，20-40°C真空干燥，得L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽制備方法，其特征在于步驟(1)中L-甲基四氫葉酸鈣:鹽酸氨基酸的用量比為Imol: lmol，或Imol: 2mol。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽制備方法，其特征在于，其中所述的氨基酸是鹽酸L-精氨酸，鹽酸L-半光氨酸，鹽酸L-賴氨酸，鹽酸L-組氨酸，L-鳥氨酸鹽酸；或L-精氨酸，L-組氨酸，L-半光氨酸，L-賴氨酸，L-鳥氨酸；或L-茶氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的L-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽包括:L-5-甲基四氫葉酸L-精氨酸鹽，L-5-甲基四氫葉酸L-組氨酸鹽，L-5-甲基四氫葉酸L-半光氨酸鹽，L-5-甲基四氫葉酸L-賴氨酸鹽，L-5-甲基四氫葉酸L-鳥氨酸鹽和L-5-甲基四氫葉酸L-茶氨酸鹽。`
【文檔編號】C07D475/04GK103664945SQ201210327544
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月7日
【發(fā)明者】陳新 申請人:南京萊因醫(yī)藥科技有限公司