L-5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用L-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法。在氮?dú)饬飨?，將L-甲基四氫葉酸鈣懸浮在乙醇中，另取溶于水的有機(jī)堿的鹽酸鹽或硫酸鹽或游離堿，慢慢加到L-甲基四氫葉酸鈣乙醇懸浮液中；將上述混合物充分?jǐn)嚢?，保?-20℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，滴加丙酮，靜置24小時(shí)；過濾，用冷乙醇/水洗滌，25-40℃真空干燥。
【專利說明】L-5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及到有機(jī)藥物L(fēng)-5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]L-5-甲基四氫葉酸的化學(xué)名稱為N-(5-甲基)-6(S)_5，6，7，8，-四氫蝶酰基-L-谷氨酸，簡稱L-5-MTHF或(6S)-5-MTHF。L-5-甲基四氫葉酸是組織和血液葉酸的主要形式，參與體內(nèi)多種重要的生化反應(yīng)(如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等)。天然存在的5-MTHF僅為L-型，而其化學(xué)合成的光學(xué)異構(gòu)體D-型無生物活性的，通過腎臟排出體外；L-5-MTHF在人體內(nèi)不需要經(jīng)過繁瑣的酶促代謝步驟，可以直接被利用。(張?jiān)降?，精?xì)和化學(xué)品，13，(22)，13，2005)。
[0003]較先，L-5-MTHF作為藥物具有兩個方面的重要作用:在腫瘤學(xué)治療上，聯(lián)合用甲氨蝶呤(Methotrexate)和5_氟尿卩密唳(5-Fluorouracil)治療腫瘤；治療由葉酸引起的貧血。最近的研究表明:L-5-MTHF是葉酸類藥物中唯一可以透過血腦屏障，具有防治阿爾茨海默(老年癡呆癥)的作用的藥物?；瘜W(xué)合成的L-5-MTHF是主要藥物活性成份和食品添加劑，有預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷，動脈硬化，治療巨幼細(xì)胞貧血等作用。
[0004]一般而言，要從人體或動物組織和血液中提取，分離和純化L-5-MTHF是有難度的，且成本昂貴。而應(yīng)用合成方法是由葉酸進(jìn)行氫化和甲基化反應(yīng)而制備得到^R，S)外消旋體(U.S 5，124，452)。
[0005]而Klaus.S等提出了以有機(jī)堿N-乙基-2-氨甲基吡咯烷或它的對映體為拆分劑為特征的從外消旋體^R，S)-5-甲基四氫葉酸制備^S)-5-甲基四氫葉酸及其鈣鹽的方法(U.S 5，457，202)，也有用1_苯乙胺或它的對映體為拆分劑，繼而成鈣鹽L-5-MTHF-Ca(W02008031284).[0006]L-5-MTHF-Ca 已為美國 FDA 確認(rèn)是一般安全物質(zhì) GRAS (Generally Recognized asSafe, Chemical and Technical Assessment 65th, JECFA),作為食品添加劑和營養(yǎng)保健品主要成分。
[0007]隨著鈣的強(qiáng)化食品越來越普遍，鈣補(bǔ)充劑的種類越來越多，鈣過量的不利影響也逐漸增加起來。攝入過量鈣可能產(chǎn)生的不良作用主要有三個方面:①增加腎結(jié)石的危險(xiǎn)性。②奶堿綜合癥。典型癥狀包括高鈣血癥、堿中毒和腎功能障礙，其嚴(yán)重程度取決于鈣和堿攝入量多少和持續(xù)時(shí)間。③鈣和其他礦物質(zhì)的相互干擾作用。鈣和鐵、鋅、鎂、磷等元素存在相互作用，高鈣攝入會影響這些礦物質(zhì)的生物利用率。
[0008]Gnosis S.p.a.提出L_5_甲基四氫葉酸葡氨鹽和L_5_甲基四氫葉酸半乳糖氨鹽制備方法和用途(US 7，947，662). 該方法制備過程中，要先分別制備(游離酸)L-5-甲基四氫葉酸和(游離堿)氨基葡萄糖(D-Glucosamine)或半乳糖(D-Galactosamine),以水為溶劑進(jìn)行加成，收率低，穩(wěn)定性差，而且需要專用設(shè)備冷凍干燥或噴霧干燥器。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明目的是提供一種L-5-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法。本發(fā)明克服現(xiàn)有L-5-甲基四氫葉酸葡氨鹽工藝過程中存在的缺陷和不足之處，提出了以市場易購得的L-5-甲基四氫葉酸鈣和有機(jī)堿鹽氨基葡萄糖鹽酸或氨基葡萄糖硫酸直接加成L-5-甲基四氫葉酸的有機(jī)胺鹽。
[0010]我們驚奇地發(fā)現(xiàn)在乙醇/水環(huán)境中，在過程中充分?jǐn)嚢?，甲基四氫葉酸鈣(MTHF-Ca)，氨基葡萄糖鹽酸(GS-HCl)分別可以離子化:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種用L-甲基四氫葉酸與有機(jī)堿加成鹽的方法。具體制備步驟如下:1.在氮?dú)饬飨?，將L-甲基四氫葉酸鈣懸浮在乙醇中，另取溶于水的有機(jī)堿的鹽酸鹽或硫酸鹽或游離堿，保持0-20°C，慢慢加到L-甲基四氫葉酸鈣乙醇懸浮液中；
2.將上述混合物(L-甲基四氫葉酸鈣:有機(jī)堿=Imol: lmol，或L-甲基四氫葉酸鈣:有機(jī)堿=lmol: 2mol)在室溫下，充分?jǐn)嚢?小時(shí)；
3.滴加適量丙酮攪拌6小時(shí)，靜置24小時(shí)，過濾，用冷乙醇/水洗滌，25-40°C真空干燥。2.根據(jù)權(quán)利要求1，有機(jī)堿是氨基葡萄糖鹽酸或氨基葡萄糖硫酸，也包括葡萄糖甲胺或半乳糖胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1，其制備方法包括使L-甲基四氫葉酸鈣和有機(jī)堿在液體乙醇/水環(huán)境中離子化，充分?jǐn)嚢枋潜匾摹?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1，其制備方法包括使L-甲基四氫葉酸鈣和有機(jī)堿在液體丙酮/乙醇/水環(huán)境中結(jié)晶，先充分?jǐn)嚢韬骮充分靜置是必要的。
【文檔編號】C07H1/00GK103450202SQ201210179288
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月4日
【發(fā)明者】陳新 申請人:南京萊因醫(yī)藥科技有限公司