具有激酶抑制劑活性的取代的吲唑衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及取代的吲唑化合物，它們調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性且由此用于治療由失調(diào)的蛋白激酶活性引起的疾病，如癌癥。本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物及使用這樣的一些化合物或包含它們的藥物組合物治療疾病的方法。
【專利說明】具有激酶抑制劑活性的取代的吲唑衍生物
[0001]本發(fā)明涉及一些取代的吲唑化合物，其調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。本發(fā)明的化合物由此用于治療由失調(diào)的激酶活性引起的疾病。本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。
[0002]蛋白激酶功能障礙(PK)是大量疾病的標志。大量共有的牽連人癌癥的癌基因和原癌基因編碼PK。增強的PK活性還牽連許多非惡性疾病，包括、但不限于良性前列腺增生、 家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、銀屑病、與動脈粥樣硬化相關(guān)的血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎腎小球腎炎和術(shù)后狹窄和再狹窄。
[0003]PK還牽連炎性病癥以及病毒和寄生蟲倍增。PK還在神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機制和發(fā)展中其作用。
[0004]有關(guān)PK機能障礙或失調(diào)的一般性參考,例如,參見Current Opinion in Chemical Biology (1999)3,459-465 ；Cell (2000) 100,113-127 ；Nature Rev.Drug Discov.(2002) 1， 309-315 ;和 Carcinogenesis(2008)29，1087-191。
[0005]PK亞組是一組具有內(nèi)在蛋白酪氨酸激酶(RPTK)活性的膜受體。在結(jié)合生長因子時，RPTK被活化并且使其自身和一系列胞質(zhì)中的底物磷酸化。通過這種機制，它們可以轉(zhuǎn)導用于增殖、分化或其他生物學改變的胞內(nèi)信號傳導。RTPK的結(jié)構(gòu)異常、超表達和活化通常在人腫瘤中觀察到，這啟示導致細胞增殖的信號傳導組成型激發(fā)可以導致惡變。
[0006]FMS-樣酪氨酸激酶3 (FLT3)和KIT是TOGFR家族III類受體酪氨酸激酶的成員， 其特征在于具有5個免疫球蛋白-樣環(huán)的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，所述胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域不僅包含激酶結(jié)構(gòu)域(分成兩個區(qū))，而且包含自動抑制性近膜(JM)結(jié)構(gòu)域，其?？考っ附Y(jié)構(gòu)域以穩(wěn)定催化失活構(gòu)造。
[0007]通常，F(xiàn)LT3在正常造血作用中具有關(guān)鍵作用且其表達限于⑶34+造血干細胞/先祖細胞、腦、胎盤和生殖腺。FLT3-配體活化FLT3促進早期先祖細胞的正常生長。
[0008]在急性白血病中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FLT3基因突變是最常見的獲得性遺傳損害之一。FLT3突變可以在30%的急性髓性白血病(AML)患者中檢測到(Nakao M.等人， Leukemia.1996Dec ；10(12):1911-8)并且還在5-10%的具有骨髓增生異常綜合征的患者中檢測到(Horiike S.等人，Leukemia.1997S?。?1 (9):1442-6)。存在兩種常見類型的體 FLT3遺傳突變JM結(jié)構(gòu)域中的內(nèi)在連續(xù)重復(ITD)和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)活化環(huán)中的點突變。ITD突變是FLT3JM結(jié)構(gòu)域的任意深長或縮短，這歸因于導致FLT3組成型活化的氨基酸的添加或缺失。存在FLT3/ITD突變與具有AML的兒科和成年患者中的臨床結(jié)果差相關(guān)。激酶結(jié)構(gòu)域(FLT3/TKD)的活化環(huán)中的點突變涉及天冬氨酸D835殘基，其導致髓系細胞的活化結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)化。D835突變是錯義突變，其導致酪氨酸、組氨酸、谷氨酸或天冬酰胺取代FLT3的氨基酸835上的天冬氨酸。已經(jīng)在7%具有AML的患者中報道了這些突變。尚未顯示TKD突變、如ITD突變在AML患者中具有任何前兆意義。兩種類型的FLT3突變都導致不依賴于配體的受體活化和下游信號傳導途經(jīng)活化。突變體FLT3提供對白血病細胞的存活優(yōu)勢，因為它導致三種主要胞內(nèi)信號傳導途經(jīng)的活化:PI3K/AKT ；RAS/RAF/MAPK和JAK/ STAT(Masson K，Ronnstrand L.Cell Signal.2009Dec ；21(12):1717_26)。[0009]總之，干擾FLT3信號傳導可能代表阻斷AML和可能的其他適應征中腫瘤細胞增殖的特異性和有效性的方式。
[0010]KIT通常被干細胞因子活化。通過KIT的信號傳導在紅細胞生成、淋巴細胞生成、肥大細胞發(fā)育和功能、巨核細胞生成、配子發(fā)生和黑素生成中起重要作用。造血干細胞、多能先祖細胞和普通的骨髓先祖細胞、而且還有早期T系先祖細胞和胸腺細胞表達高水平的KIT。此外，肥大細胞、皮膚中的黑素細胞和消化道中的卡哈耳間質(zhì)細胞表達KIT (PittoniP.等人，0ncogene2011Febl7 ；30(7):757-69)。
[0011]KIT超表達或突變可以導致癌癥。這種基因的突變通常與胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)相關(guān)(Antonescu CR.J Pathol.2011 ；223(2):251-6)。約 65-85% 的 GIST 具有 KIT 突變，被分成兩種類型:受體調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域突變(胞外和近膜)和酶結(jié)構(gòu)域突變。在診斷時，大部分常見的突變、缺失和點突變影響JM結(jié)構(gòu)域。胞外結(jié)構(gòu)域突變是第二位最常見的突變，然后是酪氨酸激酶突變。還在黑素瘤(Curtin JA, JC0, 2006, 24 (26):4340-4346)、急性髓性白血病(Malaise M, Steinbach D, Corbacioglu S, Curr Hematol Malig Rep.2009,4(2):77-82)和唾液腺原發(fā)性腺樣囊性癌(Vila L，Liu H,Al-Quran SZjCoco DP,Dong HJ,Liu C，Mod Pathol.2009 ;22 (10):1296-302)中鑒定了 KIT 突變。據(jù)報道還在胸腺癌(StrobelP, Hohenberger P, Marx A, J Thorac Oncol.2010 ；5(10Suppl4):S286_90)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Morris PG, Abrey LE.Target Oncol.2010 ;5 (3): 193-200)、睪丸精原細胞瘤(NikolaouM.等人，Anticancer Res.2007 ；27(3B):1685-8)和小細胞肺癌(SCLC) (Micke P 等人，Cl inCancer Res.2003 ；9(1):188-94)中報道了超表達。另外的障礙與KIT活化相關(guān)，例如肥大細胞病(Lim KH, Pardanani A, Tefferi A.Acta Haematol.2008 ; 119 (4): 194-8)或花斑(Murakami T.等人，J Dermatol Sc1.2004Jun ;35 (I): 29-33)。
[0012]基于數(shù)據(jù)集合，KIT激酶活化顯然是一組重要的惡性腫瘤(包括血液和實體癌疾病)的觸發(fā)因素，由此啟示它可以代表治療這些病理學情況的良好治療靶標。
[0013]用于治療各種疾病例如癌癥、神經(jīng)變性和動脈粥樣硬化的幾種吲唑衍生物已經(jīng)公開在 W02003028720、W02005085206、W02008003396 和 W0201069966 中，發(fā)明人分別為 Pharmacia Italia spa、Hoffmann La Roche AG、Merck GMBH 和 Nerviano MedicalSciences。盡管有這些發(fā)展，但是對更有效的活性劑仍然存在需求。
[0014]我們目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一系列吲唑類是有效的蛋白激酶抑制劑且由此用于抗癌療法。
[0015]因此，本發(fā)明的第一個目的在于提供式⑴表示的取代的吲唑化合物，
[0016]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物:
2.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物，其中:Rl是A、NR6R7、0R8或任選取代的雜環(huán)基，其中A、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義。
3.如權(quán)利要求1或2中所定義的式(I)的化合物，其中:Ar是Arl或Ar2 ;且R2、R3、R4、R5各自獨立地是氫、鹵素、NR11R12或0R13，其中R11、 R12和R13如權(quán)利要求1中所定義。
4.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自:N-(6-芐氧基-1H-吲唑-3-`基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯甲酰胺，4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-N- (6-苯氧基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺，N-[6- (3-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (4-甲基-哌嗪_1_基)-苯甲酰胺，N- [6- (4-芐氧基-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (4-甲基-哌嗪_1_基)-苯甲酰胺， 4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-N- [6- (3-苯氧基-芐氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， N-[6-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-N- [6- (3-苯基-丙-2-炔基氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-N- [6- (4-苯氧基-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， N- [6- (3-芐氧基-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (4-甲基-哌嗪_1_基)-苯甲酰胺， 4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-N- [6- (2-苯氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (4-甲基-哌嗪_1_基)-苯甲酰胺， N-[6-(1-芐基-哌啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，N-[6-(l-芐基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺，N-[6-(2-芐氧基-乙氧基)-lH-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺， N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- [ (3- 二甲基氨基-丙基)_甲基-氨基]-苯甲酰胺， 4-{4-[6-(2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基氨基甲?；鵠-苯基}_哌嗪-1-甲酸叔丁酯， N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺， N-[6-(2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺， N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- 二甲基氨基甲基-苯甲酰胺， N- [6- (2-芐氧基-乙 氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺， N-[6-(2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺， N-[6-(2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺， N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (2-嗎啉-4-基-乙基氨基)_苯甲酰胺， N-[6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺， N-[6-(2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺， N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-4- (3-吡咯烷_1_基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯甲酰胺， N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-3- (4-甲基-哌嗪_1_基)-苯甲酰胺，N- {6- [2- (2-氟-芐氧基)-乙氧基]-1H-吲唑-3-基} -4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺， N- {6- [2- (3-氟-芐氧基)-乙氧基]-1H-吲唑-3-基} -4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺， N- {6- [2- (4-氟-芐氧基)-乙氧基]-1H-吲唑-3-基} -4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺， 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{6-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-乙氧基]-1H-吲唑-3-基}-苯甲酰胺， 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{6-[2-(3-三氟甲基-芐氧基)-乙氧基]-1H-吲唑-3-基}-苯甲酰胺， 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{6-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙氧基]-lH-吲唑-3-基}-苯甲酰胺， 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{6-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙氧基]-lH-吲唑-3-基}-苯甲酰胺， 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙氧基]-lH-吲唑-3-基}-苯甲酰胺，N- [6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[6-((E)-3-苯基-烯丙氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，N-{6-[2-(4-甲氧基-芐氧基)-乙氧基]-lH-吲唑-3-基}-4-(4_甲基-哌嗪-1-基)_苯甲酰胺，N-[6-(2-芐氧基-乙氧基)-lH-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-1-氧基-哌啶-4-基)_氨基]-苯甲酰胺，4- (4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-N- {6-[2- (4-三氟甲基-芐氧基)-乙氧基]-1H-吲唑-3-基}-苯甲酰胺，和N-[6- (2-芐氧基-乙氧基)-1H-吲唑-3-基]-2，4-雙-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺。
5.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟:F)裂解式(XI)的化合物的叔丁氧羰基，
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于根據(jù)下列步驟制備如權(quán)利要求5中所定義的式(XI)的化合物: A)將叔丁氧羰基引入式(II)的化合物；
7.權(quán)利要求5的方法，其特征在于根據(jù)下列步驟制備如權(quán)利要求5中所定義的式(XI)的化合物:G)選擇性地裂解如權(quán)利要求6中所定義的式(IV)的化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基醚； H)使得到的式(XII)的化合物，
8.權(quán)利要求5的方法，其特征在于根據(jù)下列步驟制備如權(quán)利要求5中所定義的式 (XVI)的化合物:J)使式(XIV)的化合物，
9.治療由失調(diào)的蛋白激酶活性引起的疾病和/或與失調(diào)的蛋白激酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括對有此需要的哺乳動物給予有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式(I) 的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中有此需要的哺乳動物是人。
11.權(quán)利要求9的方法，用于治療由失調(diào)的FLT3或KIT激酶活性引起的疾病和/或與失調(diào)的FLT3或KIT激酶活性相關(guān)的疾病。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述疾病選自癌癥、細胞增殖性疾病以及免疫細胞相關(guān)疾病和障礙。
13.權(quán)利要求12的方法，其中癌癥選自癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括小細胞肺癌、唾液腺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、胸腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋巴細胞系血液腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞-淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系血液腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細胞性白血?。婚g質(zhì)起源的腫瘤，包括胃腸道間質(zhì)瘤、纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,包括星細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括肥大細胞病、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化黃瘤、濾泡狀甲狀腺癌、卡波西氏肉瘤和間皮瘤等。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述細胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、銀屑病、與動脈粥樣硬化相關(guān)的血管平滑細胞增生、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎以及術(shù)后狹窄和再狹窄。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述免疫細胞相關(guān)疾病或障礙選自炎性和自身免疫疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸疾病(IBD)、克羅恩病、腸易激綜合征、胰腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室病、重癥肌無力、脈管炎、銀屑病、硬皮病、哮喘、過敏反應、系統(tǒng)性硬化病、白癲風、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥是FLT3突變的癌癥，例如急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征。
17.權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥是KIT突變的癌癥，例如胃腸道間質(zhì)瘤、黑素瘤、急性髓性白血病、唾液腺的原發(fā)性腺樣囊性癌、胸腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、睪丸精原細胞瘤、小細胞肺癌、肥大細胞病或花斑。
18.權(quán)利要求9的方`法，該方法提供了腫瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移的抑制作用。
19.權(quán)利要求13的方法，還包括對有此需要的哺乳動物進行放療或化療方案與至少一種細胞生長抑制劑或細胞毒性劑的組合。
20.體外抑制FLT3或KIT蛋白激酶活性的方法，該方法包括使所述蛋白接觸有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物。
21.藥物組合物，包含治療有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，還包含一種或多種化療劑。
23.產(chǎn)品，包含如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種化療劑，作為用于同時、單獨或依次用于抗癌療法的組合制劑。
24.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
25.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療癌癥的方法中。
26.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備具有抗癌活性的藥物中的用途。
【文檔編號】C07D403/14GK103534239SQ201280023142
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年5月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月12日
【發(fā)明者】A·洛穆巴蒂波吉亞, M·喬邁, D·多納提, M·納希 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學科學有限公司