光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種使外消旋2-甲基脯氨酸衍生物和光學(xué)活性1-芳基乙基胺衍生物形成鹽，使該鹽從溶劑中以固體形式析出，從而制造光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法。
【專利說明】光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品中間體有用的光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002]作為光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法，已知以下的方法。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)I)通過使外消旋N-(芐基氧基羰基)-2-甲基脯氨酸和奎寧形成鹽，從丙酮中結(jié)晶析出，從而取得N-芐基氧基羰基-2-甲基-L-脯氨酸的奎寧鹽。接下來，由丙酮/ 二乙基醚混合溶劑重復(fù)6次重結(jié)晶，將得到的奎寧鹽由氨水進行脫鹽，從而取得N-(芐基氧基羰基)-2-甲基-L-脯氨酸的方法(非專利文獻I)。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)2)使L-丙氨酸芐基酯和1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)，進一步進行Boc化，從而取得N- (3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸芐基酯。接下來，在二甲基甲酰胺中，將其用六甲基二硅氮烷鋰處理而進行環(huán)化反應(yīng)，在鈀催化劑存在下進行加氫分解，從而制造N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-D-脯氨酸的方法(專利文獻I)。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0006]專利文獻
[0007]專利文獻1:日本特表2008-535926
[0008]非專利文獻
[0009]非專利文獻1: Journal of Polymer Science, 1977，15，1413-1421
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]現(xiàn)有技術(shù)I的方法，由于重復(fù)6次重結(jié)晶，可知拆分時需要多次的重結(jié)晶工序，其不是高效的拆分方法。因此，以往并不知道通過使用光學(xué)拆分劑的方法，簡便得到高光學(xué)純度的光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法。此外，對于現(xiàn)有技術(shù)2的方法，光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造中使用昂貴的堿、鈀催化劑等，以工業(yè)的規(guī)模實施時，未必是有利的方法。
[0011]本發(fā)明人進行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)簡便取得光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法，從而完成本發(fā)明。
[0012]即，本發(fā)明涉及下述化合物(3)的制造方法，其特征在于，使由下述式(I)表示的外消旋2-甲基脯氨酸衍生物和由下述式(2)表示的光學(xué)活性1-芳基乙基胺衍生物形成鹽，使由下述式(3 )表示的鹽從溶劑中以固體形式析出。
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種下述化合物(3)的制造方法，其特征在于，使由下述式(I)表示的外消旋2-甲基脯氨酸衍生物和由下述式(2)表示的光學(xué)活性1-芳基乙基胺衍生物形成鹽，使由所述式(3)表示的鹽以固體的形式從溶劑中析出，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，R1是叔丁氧基羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，R2是甲基或乙基，Ar是苯基或?qū)β缺交?br> 4.一種光學(xué)純度提高的所述化合物(I)的制造方法，其特征在于，將利用權(quán)利要求1~3中任一項所述的方法制造的所述化合物(3)進行脫鹽。
5.一種光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物，由下述式(3)表示，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物，其中，R1是叔丁氧基羰基，R2是甲基或乙基，Ar是苯基或?qū)β缺交?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物，其中，所述化合物(3)是N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-L-脯氨酸/ (S)-1-苯乙胺鹽、N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-D-脯氨酸/ (R)-1-苯乙胺鹽、N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-L-脯氨酸/ (S)-1-(對氯苯基)乙基胺鹽、N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-D-脯氨酸/ (R) -1-(對氯苯基)乙基胺鹽、N-(叔丁氧基擬基)-2-甲基-L-腦氨酸/ (S)-1-苯基丙基胺鹽、或N-(叔丁氧基擬基)-2-甲基-D-脯氨酸/ (R)-1-苯基丙基胺鹽。
【文檔編號】C07D207/16GK103702981SQ201280035336
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月20日
【發(fā)明者】西山章 申請人:株式會社鐘化