新鹽及醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明提供4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病，例如高尿酸血癥或痛風。另一方面，本發(fā)明提供4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸鹽。
【專利說明】新鹽及醫(yī)藥用途
[0001 ] 本發(fā)明涉及4-[2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_氯苯氧基]_5_氯_2_氟-N- (I，3_噻唑-4-基)苯磺酰胺的新穎醫(yī)藥用途、4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的經(jīng)改良的藥學(xué)上可接受的鹽及其組合物。
[0002]化合物4- [2- (5-氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]_5_氯_2_氟-N- (1，3_噻唑-4-基)苯磺酰胺是電壓門控鈉通道(Nav)抑制劑，更具體而言是NavL 7抑制劑，且作為實施例788被公開于國際專利申請公開第W02010/079443號中，該專利申請公開的全部內(nèi)容以引用方式并入本申請中。作為NavL 7抑制劑，該化合物潛在地可用于治療寬范圍的病癥，尤其是疼痛，包括:急性疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)病性疼痛；炎性疼痛；內(nèi)臟痛；包含術(shù)后疼痛在內(nèi)的傷害性疼痛；以及混合疼痛類型，其涉及內(nèi)臟、胃腸道、顱結(jié)構(gòu)、肌骨骼系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及CNS，其包括癌癥疼痛、背痛及口面疼痛。
[0003]尿酸是人類中嘌呤新陳代謝的最終產(chǎn)物。在人類中，與許多其他動物不同，尿酸不進一步分解，而主要(70%)排泄至尿液中，剩余30%在糞便中排泄。高尿酸血癥被定義為尿酸過量產(chǎn)生或尿酸排泄減少，且可以血清尿酸(sUA)的過度產(chǎn)生或排泄不良或二者的組合形式發(fā)生。在約90%的病例中腎臟尿酸排泄不良是高尿酸血癥的主要原因，而過度產(chǎn)生是小于10%的病例中的原因。大于6.8mg/dL的增加的sUA濃度導(dǎo)致尿酸以鹽形式(例如尿酸單鈉)發(fā)生結(jié)晶，且導(dǎo)致這些晶體在關(guān)節(jié)中、腱上及周圍組織中沉淀。這些晶體(稱為痛風石)觸發(fā)局部免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致痛風。痛風的風險隨著sUA含量的增加而增加。
[0004]在約90%的病例中腎臟尿酸排泄不良是高尿酸血癥的主要原因，而過度產(chǎn)生始小于10%的病例中的原因。痛風的風險隨著尿酸含量的增加而增加。
[0005]痛風是可以許多形式存在的疼痛狀況，但最常見的是通常發(fā)生于大腳趾、腳跟、膝、手腕及手指中的急性炎性關(guān)節(jié)炎(紅腫、易傷、熱、腫脹關(guān)節(jié))的復(fù)發(fā)性發(fā)作。
[0006]用藥劑治療痛風以減少尿酸晶體炎癥及疼痛的病因及效應(yīng)二者。
[0007]通常用疼痛及抗炎藥物(例如非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)、秋水仙堿及類固醇)治療與痛風相關(guān)的疼痛。可使用減小sUA含量的藥劑治療痛風的病因。這些藥劑包括用于以下方面的藥劑:抑制那些導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生的酶，例如黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如別嘌醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat)或巰異嘌呤(tisopurine))或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑(例如烏爾德辛(ulodesine));使尿酸新陳代謝，例如尿酸氧化酶-亦稱為尿酸酶(例如培戈洛酶(pegloticase));或增加尿液中尿酸的排泄(促尿酸尿藥(uricosuric)),促尿酸尿藥包括抑制負責腎臟重吸收尿酸回血液中的轉(zhuǎn)運蛋白的藥劑,例如苯碘達隆(benziodarone)、依溴二酮(isobromindione)、丙橫舒(probenecid)及橫吡酮(sulphinpyrazone),及 URAT-1 抑制劑(例如苯溴馬隆(benzbromarone))。
[0008]URAT-1亦稱為溶質(zhì)載體家族22 (有機陰離子/陽離子轉(zhuǎn)運蛋白)成員12，且由基因SLC22A12編碼。人類遺傳分析已證實SLC22A12基因的多態(tài)性與血清尿酸的變化直接相關(guān)。因此，尿酸轉(zhuǎn)運的抑制劑(例如URAT-1)可有效治療痛風。[0009]對提供更有效和/或耐受更好的痛風的新穎治療存在持續(xù)的需求。
[0010]令人意外的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺降低血尿酸含量。如本申請中所顯示，4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺是URAT-1的抑制劑。下文參考表5至9以及圖7和8中的數(shù)據(jù)更詳細論述此尿酸降低效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)是使用由4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺及其甲苯磺酸鹽制備的口服分散體獲得的。
[0011 ] 因此，4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_氯苯氧基]_5_氯_2_氟-N-(I, 3-噻唑-4-基)苯磺酰胺可用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病，例如高尿酸血癥，包括與高尿酸血癥相關(guān)的腎臟病癥(例如尿路結(jié)石)；以及痛風，包括痛風石及痛風性關(guān)節(jié)炎。由此亦得出4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺可用于治療URAT-1抑制劑適用的疾病。
[0012]第一方面，本發(fā)明提供用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0013]在一個實施方案中，所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是高尿酸血癥。
[0014]在另一個實施方案中，所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是痛風。
[0015]另一方面，本發(fā)明提供用于治療URAT-1抑制劑適用的疾病的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。`
[0016]另一方面，本發(fā)明提供4-[2-(5_氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病。
[0017]另一方面，本發(fā)明提供4-[2-(5_氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療URAT-1抑制劑適用的疾病。
[0018]另一方面，本發(fā)明提供一種治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病的方法，該方法包括施用有效量的4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0019]另一方面，本發(fā)明提供一種治療URAT-1抑制劑適用的疾病的方法，該方法包括施用有效量的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟_N_(1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0020]令人意外的是，已發(fā)現(xiàn)4-[2-(5-氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸鹽具有許多意想不到的特性，使得它尤其適合于制備藥學(xué)上可接受的制劑。所述甲苯磺酸鹽相對于游離堿而言顯示出提高的化學(xué)穩(wěn)定性，尤其在配制及儲存方面。其亦可以結(jié)晶形式制得，提供比游離堿更好的固體形式穩(wěn)定性。令人意外的是，所述甲苯磺酸鹽顯示其解離方面的穩(wěn)定性大于其他鹽，且亦證實具有良好水溶解度。[0021 ] 因此，另一方面，本發(fā)明提供4- [2- (5-氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸鹽。
[0022]在一個實施方案中，4-[2-(5_氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸鹽是結(jié)晶固體。
[0023]在又一個實施方案中，通過粉末X射線衍射(PXRD)圖案表征所述結(jié)晶固體，該圖案通過使用CuK α IX射線輻射(波長=1.5406 ▲)顯示選自由下表4及4a所限定的峰組的2- Θ (2 Θ )特征峰中的三個、四個、五個或六個。
[0024]在又一個實施方案中，通過PXRD圖案表征所述結(jié)晶固體，該圖案通過使用CuKa IX射線輻射(波長=1.5406 A')顯示選自由以下峰組成的組中的任意三個、四個、五個或六個 2 Θ 特征峰:9.0 °、9.3 °、10.0 °、10.7 °、11.6 °、12.5 °、
12.9 °、13.2 °、13.8 °、14.4 °、16.0 °、16.6 °、17.5 °、17.8 °、18.1 °、21.4 °及23.4 ° (+/-(λ 2。2 Θ )，更優(yōu)選選自由以下峰組成的組:9.0 °、9.3 °、10.0 °、10.7°、11.6°、12.9°、13.2°、16.0°、16.6°、17.5°、17.8°、18.1°、21.4 ° 及23.4° (+/-0.2° 2 Θ)，最優(yōu)選選自由以下峰組成的組:11.6°、12.9°、16.0°、17.5°、
17.8。、18.I。(+/-0.2。2 Θ )。
[0025]在又一個實施方案中，通過粉末X射線衍射(PXRD)圖案表征所述結(jié)晶固體，該圖案通過使用CuKa IX射線輻射(波長=1.540562贏)顯示在9.0° ,10.V、16.0°、21.4°及 23.4。(+/-0.1° 2 Θ )處的主要 2-Θ (2 Θ )峰。
[0026]4- [2- (5-氨基-1H-吡 P坐 _4_ 基)_4_ 氯苯氧基]_5_ 氯 _2_ 氟-N- (1，3_ 噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)通常以與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的制劑形式被施用。本申請中使用術(shù)語“賦形劑”描述除上述苯磺酰胺以外的任意成分。賦形劑的選擇在很大程度上將取決于諸如以下等因素:具體給藥方式、賦形劑對溶解度及穩(wěn)定性的影`響及劑型的性質(zhì)。
[0027]另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含4- [2- (5-氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0028]對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說,適合于遞送4-[2- (5-氨基-1H-吡唑_4_基)~4~氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)的藥物組合物以及制備它們的方法是非常顯而易見的。這些組合物及方法可發(fā)現(xiàn)于(例如)“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第 19 版(Mack Publishing 公司，1995)中。
[0029]適合的給藥方式包括經(jīng)口、腸胃外、局部、吸入/鼻內(nèi)、直腸/陰道內(nèi)及經(jīng)眼/經(jīng)耳給藥。
[0030]可將適合于上述給藥方式的制劑配制成直接釋放和/或修飾釋放制劑。修飾釋放的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放及程序性釋放制劑。
[0031]可經(jīng)口施用4-[2-(5_氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)。經(jīng)口給藥可涉及吞咽，使得藥物進入胃腸道，或可采用經(jīng)頰或舌下給藥，由此藥物直接自口腔進入血流。適合于經(jīng)口給藥的制劑包括固體制劑(例如片劑)、含有微粒、液體或粉末的膠囊、錠劑(包含液體填充的錠劑)、咀嚼劑、多微粒及納米微粒、凝膠、固溶體、脂質(zhì)體、膜劑劑、陰道栓劑、噴霧劑、液體制劑及頰/粘膜粘著貼劑。
[0032]液體制劑包括混懸劑、溶液、糖漿及酏劑。這些制劑可用作軟質(zhì)或硬質(zhì)膠囊中的填充物且通常包含載體(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜的油)，及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑亦可通過(例如)重構(gòu)藥囊中的固體來制備。
[0033]4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_ 氯苯氧基]_5_ 氯 _2_ 氟-N- (1，3_ 噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)亦可以快速溶解、快速崩解劑型，例如由 Liang 及 Chen (2001)描述于 Expert Opinion in TherapeuticPatents, 11(6),981-986 中的劑型使用。
[0034]對于片劑劑型而言，根據(jù)劑量，作為藥物的4- [2- (5-氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)可占劑型的I重量％至80重量％，更通常占劑型的5重量％至60重量％。除藥物外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝淀粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑將占劑型的I重量％至25重量％，優(yōu)選5重量％至20重量％。
[0035]通常使用粘合劑賦予片劑制劑粘著特性。適宜的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、經(jīng)噴霧干燥的單水合物、無水物及諸如此類)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉及二水合磷酸氫鈣。
[0036]片劑亦可視情況包括表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉及聚山梨酯80)及助流劑(例如二氧化硅及滑石粉)。當存在時，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％，且助流劑可占片劑的0.2重量％至I重量％。
[0037]片劑通常亦含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至3重量％。其他可能成分包含抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及遮味劑。
[0038]實例性片劑含有至多約80%的藥物、約10重量％至約90重量％的粘合劑、約O重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重量％至約10重量％的崩解劑及約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑?？芍苯訅褐苹蜉伿綁褐破瑒胶衔飦硇纬善瑒??；蛘撸瑒胶衔锘驌胶衔锊糠挚稍谥破敖?jīng)濕法、干法或熔融制粒、熔融凝結(jié)或擠出。最終制劑可包括一個或多個層，且可被包衣或不被包衣；甚至其可被囊封。片劑制劑論述于“Pharmaceutical DosageForms:Tablets”，第 I 卷，H.Lieberman 及 L.Lachman(Marcel Dekker,紐約,1980)中。
[0039]出于本發(fā)明之目的的適宜修飾釋放的制劑描述于美國專利第6，106，864號中。其他適宜釋放技術(shù)的細節(jié)(例如高能量分散體及滲透性和經(jīng)包衣的顆粒)發(fā)現(xiàn)于“Pharmaceutical Technology On-line，，，25 (2)，1-14, Verma 等人(2001)中。使用口香糖獲得受控釋放描述于W000/35298中。
[0040]亦可將4- [2- (5-氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]_5_氯_2_氟-N- (1，3_噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)直接給藥至血流、肌肉或內(nèi)部器官中。適用于腸胃外給藥的方式包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜腔內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)及皮下給藥。適用于腸胃外給藥的裝置包含針式(包含微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術(shù)。
[0041]腸胃外制劑通常是可含有賦形劑(例如鹽、碳水化合物)及緩沖劑(優(yōu)選pH為3至9)的水溶液，但對于一些應(yīng)用而言，可更適宜地將其配制為無菌非水性溶液或干燥形式以與適宜介質(zhì)(例如無菌、無熱原的水)組合使用。
[0042]無菌條件下的腸胃外制劑的制備(例如通過冷凍干燥法)可容易地使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準醫(yī)藥技術(shù)完成。
[0043]可通過使用適當配制技術(shù)(例如納入增溶劑)增加用于制備腸胃外溶液的4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)的溶解度?？梢詫⒛c胃外給藥的制劑配制成直接釋放和/或修飾釋放制劑。修飾釋放的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放及程序性釋放制劑。
[0044]亦可將4- [2- (5-氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]_5_氯_2_氟-N- (1，3_噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)局部給藥至皮膚或粘膜，即經(jīng)皮或透皮給藥。用于此目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏、撒布粉、敷料、泡沫劑、膜劑、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿劑、纖維劑、繃帶及微乳劑。亦可使用脂質(zhì)體。典型載體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白色礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？杉{入滲透促進劑-參見(例如)J Pharm Sci, 88 (10)，955-958，F(xiàn)innin及Morgan,(1999 年 10 月)。
[0045]其他局部給藥方式包括通過電穿孔、離子電滲法、聲透法、超聲促滲法及微型針或無針(例如，Powderject?> Bioject?等)注射的遞送。
[0046]4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_ 氯苯氧基]_5_ 氯 _2_ 氟-N- (1，3_ 噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)亦可經(jīng)鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，這些給藥通常是以如下形式進行:來自干粉吸入器的干粉(單獨；或作為混合物，例如，呈與乳糖的干燥摻合物形式；或作為混合的組分顆粒，例如與諸如卵磷脂等磷脂混合)，或來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選是使用電流體動力學(xué)以生成細霧的霧化器)或噴射器的噴霧劑(其中使用或未使用適宜推進劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，I, 1,2, 3，3，3-七氟丙烷)。對于鼻內(nèi)應(yīng)用而言，粉末可包含生物粘著劑，例如脫乙酰殼多糖或環(huán)糊精。
[0047]加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴射器含有本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液或用于活性物質(zhì)分散、溶解或延長其釋放的適宜可替代的物質(zhì)、作為溶劑的推進劑及任選的表面活性劑(例如三油酸山梨坦、油酸或寡聚乳酸)。
[0048]在以干粉或懸浮液制劑使用之前，將藥物產(chǎn)品微粉化至適合于通過吸入遞送的大小(通常小于5微米)。此可通過任意適當粉碎方法(例如螺旋噴射研磨)、流化床噴射研磨、用來形成納米粒子的超臨界流體處理、高壓均化或噴霧干燥而達成。
[0049]用于吸入器或吹入器中的膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素制造)、泡罩及藥筒可經(jīng)配制以含有藥品的粉末混合物、適宜粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)及性能改良劑(例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可以是無水形式或呈單水合物形式，優(yōu)選為后者。其他適宜賦形劑包含葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
[0050]可將適宜矯味劑(例如薄荷醇及左薄荷醇)或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)添加至那些意欲經(jīng)吸入/鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明的制劑中。
[0051]在干粉吸入器及氣溶膠的情形下，劑量單位是借助遞送計量數(shù)量的閥來確定的。本發(fā)明的單位通常經(jīng)配置以給予計量劑量或含有I μ g至IOOmg列表⑴的化合物的“一噴(puff) ”?？?cè)談┝客ǔＴ贗 μ g至200mg范圍內(nèi)，其可以單劑量給藥或更通常作為分開劑
量在一天內(nèi)給藥。
[0052]亦可將4- [2- (5-氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]_5_氯_2_氟-N- (1，3_噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)直接給藥至眼或耳，其通常是以等滲、PH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式。其他適合于經(jīng)眼及經(jīng)耳給藥的制劑包括軟膏、生物可降解(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)及不可生物降解(例如聚硅氧烷)的植入物、糯米紙囊劑、晶狀體(lenses)及微粒或囊泡系統(tǒng)(例如囊泡(niosomes)或脂質(zhì)體)。聚合物，諸如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結(jié)蘭膠(gelan gum))可與防腐劑(例如苯扎氯銨)一起納入。這些制劑亦可通過離子電滲遞送。
[0053]4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_ 氯苯氧基]_5_ 氯 _2_ 氟-N- (1，3_ 噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)可與可溶性大分子實體(例如環(huán)糊精及其適宜衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)組合，以改良其溶解度、溶解速率、遮味性、生物利用度和/或穩(wěn)定性以用于任一上述給藥方式。
[0054]例如，已發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精復(fù)合物通?？捎糜诖蠖鄶?shù)劑型及給藥途徑?？墒褂冒辖j(luò)合物及非包合絡(luò)合物。作為與藥物直接復(fù)合的替代形式，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最通常用于這些目的是α環(huán)糊精、β環(huán)糊精及Y環(huán)糊精，其實例可發(fā)現(xiàn)于國際專利申請W091/11172號、W094/02518號及W098/55148號中。
[0055]對于對人類患者給藥而言，4-[2-(5-氨基-1H-吡唑_4_基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)的總?cè)談┝客ǔＴ贗mg至IOg(例如IOmg至Ig,例如25mg至500mg)的范圍內(nèi)，當然這取決于給藥方式及功效?？?cè)談┝靠梢詥蝿┝炕蚍珠_劑量給藥，且可由醫(yī)師決定超出本申請所給出的典型范圍，此取決于具體患者的年齡、體重及反應(yīng)。
[0056]4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_ 氯苯氧基]_5_ 氯 _2_ 氟-N- (1，3_ 噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)可適用與另一種藥理活性化合物或與兩種或更多種其他藥理活性化合物組合，用于治療痛風。這些組合可能提供包括患者順從性、給藥簡易性及協(xié)同活性的顯著優(yōu)點。
[0057]在以下組合中，可與一種或多種其他治療劑組合同時、依次或單獨給予本發(fā)明化合物。
[0058]4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_ 氯苯氧基]_5_ 氯 _2_ 氟-N- (1，3_ 噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如甲苯磺酸鹽)可與一種或多種選自以下的藥劑組合給藥:
[0059]?抗炎藥物，例如NSAID (例如塞來考昔(celecoxib))、秋水仙堿或類固醇；
[0060]?黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如別嘌醇、非布司他或巰異嘌呤)或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑(例如烏爾德辛)；
[0061]?尿酸酶(例如培戈洛酶或拉布立酶(rasburicase));或
[0062]?促尿酸尿藥，例如抑制負責腎臟重吸收尿酸回血液中的轉(zhuǎn)運蛋白的藥劑，例如苯碘達隆、依溴二酮、丙磺舒及磺吡酮；或URAT-1抑制劑(例如苯溴馬隆)。
[0063]應(yīng)了解，本申請所有提及的治療皆包括根治性治療、姑息性治療及預(yù)防性治療。
[0064]可通過本領(lǐng)域已知用于制備相似結(jié)構(gòu)的化合物的任意方法，具體而言通過描述于W02010/079443中的特定方法(例如實施例788中描述的方法)制備4-[2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺。
[0065]通過以下非限制性實施例來闡釋本發(fā)明。
[0066]實施例1
[0067]4-「2-(5-氡某-1H-吡啤 ~4~ 某)_4_ 氯苯氣某 1-5-氯 _2_ 氟-N-(I, 3~ PB唑_4_基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽.的制備
[0068]將甲醇(3mL/g,110.25mL)添加至乙酸乙酯(20mL/g, 735mL)中的 4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺(實施例788W02010/079443，36.75g，73.45mmol)中，且將混合物加熱至50°C。在6分鐘內(nèi)經(jīng)由滴液漏斗將甲醇(2mL/g，73.50mL)中的對甲苯磺酸單水合物(13.27g，69.77mmol)溶液添加至反應(yīng)混合物中，然后再添加甲醇(lmL/g，36.75mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫、在真空下過濾且用乙酸乙酯:甲醇(9:l，2X37mL)洗滌固體。在50°C下真空過夜干燥固體以提供自由流動的灰白色固體狀標題化合物(43.99g，65.4Immo1,89%)。
`[0069]4- [2- (5-氨基-1H-吡 P坐 _4_ 基)_4_ 氯苯氧基]_5_ 氯 _2_ 氟-N- (1，3_ 噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸鹽的光譜分析的細節(jié)如下:
[0070]紅外(IR)光譜
[0071]使用單反射衰減全反射(ATR)記錄紅外吸收光譜。在4cm_l分辨率下使用ThermoNicolet Avatar360FT IR 光譜儀及 Smart Golden Gate? 附件獲取光譜。該方法不需要樣品制備。光譜顯示于圖1中。
[0072]質(zhì)譜(MS)
[0073]全掃描質(zhì)譜呈現(xiàn)于圖2及圖3中，且分別是通過電噴霧正(ES+)及電噴霧負(ES-)離子化獲得的。使用配備有電噴霧源的Bruker MaXis Quadrupole時間飛行質(zhì)譜儀記錄數(shù)據(jù)。使用甲酸鈉溶液實施內(nèi)部校準，其給出在質(zhì)量范圍m/zll3至m/z997中所觀察的最大質(zhì)量偏差為 0.2mDa (ES+)及 0.3mDa (ES-)。
[0074]ES+及ES-數(shù)據(jù)的所觀察的加合物及片段離子的精確質(zhì)量測量值、理論單同位素質(zhì)量及分子式分別顯示于表1及2中。相應(yīng)質(zhì)譜分別顯示于圖2及3中。
[0075]^hES+精確質(zhì)量數(shù)據(jù)
[0076]
【權(quán)利要求】
1.4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]_5_氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病。
2.權(quán)利要求1中限定的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是高尿酸血癥。
3.權(quán)利要求1中限定的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是痛風。
4.4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]_5_氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
5.權(quán)利要求4中限定的用途，其中所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是高尿酸血癥。
6.權(quán)利要求4中限定的用途，其中所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是痛風。`
7.治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病的方法，該方法包括將治療有效量的4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽給與需要該治療的受試者。
8.4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]_5_氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種其它藥學(xué)上有活性的物質(zhì)的組合，其用于治療與血尿酸含量升聞相關(guān)的疾病。
9.權(quán)利要求8中限定的組合，其中所述一種或多種其它藥`學(xué)上有活性的物質(zhì)選自: 抗炎藥物，諸如NSAID (例如塞來考昔)、秋水仙堿或類固醇； 黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如別嘌醇、非布司他或巰異嘌呤)或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑(例如烏爾德辛)； 尿酸酶(例如培戈洛酶或拉布立酶)；或 促尿酸尿藥，例如抑制負責腎臟重吸收尿酸回血液中的轉(zhuǎn)運蛋白的藥劑，例如苯碘達隆、依溴二酮、丙磺舒及磺吡酮；或URAT-1抑制劑(例如苯溴馬隆)。
10.權(quán)利要求8或9任一項中限定的組合，其中所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是高尿酸血癥。
11.權(quán)利要求8或9任一項中限定的組合，其中所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是痛風。
12.4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽，其是結(jié)晶固體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的結(jié)晶固體，其特征在于使用CuKaIX射線輻射(波長=1.5406 A)的粉末X射線衍射(PXRD)圖案，該圖案顯示選自由以下2-θ (2Θ)特征峰組成的組中的三個、四個、五個或六個2-Θ特征峰:9.0°、9.3°、10.0°、10.7°、1L6°、12.5°、`12.9°、13.2°、13.8°、14.4°、16.0°、16.6°、17.5°、17.8°、`18.1°、21.4 ° 及， 23.4° (+/-0.2。2Θ)。
15.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求12至14中任一項的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
16.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其是呈片劑或膠囊的形式。
17.權(quán)利要求12至14中任一項的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑_4_基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽，其用作藥劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽，其用于治療NavL 7抑制劑適用的病癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽，其中所述NavL 7抑制劑適用的病癥是疼痛，優(yōu)選是神經(jīng)病性疼痛、傷害性疼痛或炎性疼痛。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)_4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽，其用于治療與血尿酸含量升聞相關(guān)的疾病。
21.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療疼痛，優(yōu)選神經(jīng)病性疼痛、傷害性疼痛或炎性疼痛。
22.根據(jù)權(quán)利要求 12至14中任一項的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3 -噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病。
23.治療疼痛，優(yōu)選神經(jīng)病性疼痛、傷害性疼痛或炎性疼痛的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑_4_基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽給予需要該治療的受試者。
24.治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟_Ν_(1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸鹽 給予需要該治療的受試者。
【文檔編號】C07D417/12GK103889420SQ201280051625
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年10月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月21日
【發(fā)明者】Z·阿里, K·J·布徹, R·P·巴特, S·J·費爾斯特德, S·格拉特, R·M·麥克南, M·帕內(nèi)薩 申請人:輝瑞有限公司