一種他汀類小檗堿偶合物制備方法及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及小檗堿衍生物與他汀類藥物偶合物制備方法，預(yù)防或治療高血脂及相 關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 全球每年大概有1200萬人死于心血管病和腦中風(fēng)，而高脂血癥引起的動脈粥樣硬 化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。2002年，僅阿托伐他汀(一種降血脂藥） 藥的全球年銷售額近80億美元，成為當(dāng)年世界最暢銷的藥物。由此可見，研發(fā)降血脂藥物具 有重大的社會效益和市場前景。他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還 原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì) 胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝 細(xì)胞)低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇 清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100,從而減少富含甘油三 酯AV、脂蛋白的合成和分泌。。
[0003] 小檗堿BBR(Berberine，BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69%。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效，在祖國醫(yī)藥典籍中早有記載。 《別錄》："主五臟冷熱，久下泄辯膿血，止消渴，大驚，除水利骨，調(diào)胃厚腸，益膽，療口瘡"。其 炮制方法也在藥典中早有記載，《雷公炮炙論》："凡使黃連，以布拭上肉毛，然后用漿水浸二 伏時(shí)，漉出，于柳木火中焙干用。"近年來，BBR開始人工合成，常用其鹽酸鹽作為治療藥物的 劑型，該鹽水溶性顯著增加，能大大增強(qiáng)療效。2004年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院的科學(xué)家在 Nature Medicine上發(fā)表的結(jié)果展示了BBR降低血清中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白膽 固醇的功效;2006年，Lee等在Diabetes發(fā)表的結(jié)果使得BBR的降糖作用引起人們的重視。近 年來，BBR的功效更是拓展到了代謝相關(guān)疾病的方方面面:在2型糖尿病患者、高脂喂養(yǎng)小鼠 以及db/db小鼠的實(shí)驗(yàn)中，BBR均顯示了它降低體重、改善胰島素抵抗和血脂代謝異常的功 效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂養(yǎng)小鼠中顯示出其治療脂肪肝的顯著功效，
[0004] 然而由于他汀類藥物的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發(fā) 揮。而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影 響了它的全身治療作用。盡管，他汀類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物 利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高貝特類藥物和小檗堿的生 物利用度并發(fā)揮兩者的協(xié)同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供式（I)的衍生物制備方法和其作為預(yù)防和/治療與高血脂有關(guān)疾病或 癥狀的產(chǎn)品中用途。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品。本發(fā) 明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：
[0006]
[0007] 式（I)中，R為如下結(jié)構(gòu)，但不限于此。
[00081
[0009] R1=H或C1~C18直鏈或支鏈烷烴。
[001 0]式(I)的衍生物制備方法，包括以下步驟：
[0011] (1)將鹽酸小檗堿溶于〇.〇1~5mol/L無機(jī)堿溶液中；
[0012] (2)向步驟(1)所得的溶液中加入式（I)所述相應(yīng)酸化合物溶液，60-70°C加熱攪拌 l-8h；
[0013] (3)將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行趁熱抽濾、濾液回收至原體積1/3、冷卻析晶、過濾、干燥即得 式(I)所述化合物；
[0014]步驟(1)中的無機(jī)堿溶液:其特征在于鹽酸小檗堿與無機(jī)堿摩爾比為1:1~1:3，優(yōu) 選1:0.95~1.05;其中無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化|丐中的一種或兩種以上;溶液 為0-100% (體積比）甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選70%乙醇溶液；
[0015] 步驟（2)中相應(yīng)酸化合物溶液是指，是指相應(yīng)酸化合物溶于0-100% (體積比）甲 醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選70 %乙醇溶液；
[0016] 本發(fā)明提供式（I)的衍生物經(jīng)過常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨 床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調(diào)節(jié)血糖和血脂。 具體實(shí)施例
[0017] 通過以下實(shí)施例以更好的說明本發(fā)明。但本發(fā)明不受下述實(shí)施例的限制。
[0018] 實(shí)施例1氟伐他汀小檗堿偶合物的合成
[0019] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 水溶液調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.2g氟伐他汀，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得氟伐他汀特小檗堿偶 合物6.3g，收率84.6%。
[0020] 實(shí)施例2氟伐他汀小檗堿偶合物的合成
[0021] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用0.3mol/l的氫氧化 鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.3g氟伐他汀，保持此溫度攪拌 l_2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得氟伐他汀小檗堿偶 合物6. lg，收率81.9%。
[0022] 實(shí)施例3氟伐他汀小檗堿偶合物的合成
[0023] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入100ml乙醇，用lmol/1的氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.5g氟伐他汀，保持此溫度攪拌1 -2h，趁熱 過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得氟伐他汀小檗堿偶合物5.6g， 收率91.3%<^51-]\^(]\1 ++!1)111/2。31。(1€(^〇2。1116吣4+337.13化1111(1 337.26$51-]\^(]\1++!〇 m/z calcd for C24H26FNO4412.54found 412.65〇
[0024]實(shí)施例4辛伐他汀小檗堿偶合物的合成
[0025] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.5g辛伐他汀，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱 過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得氟伐他汀小檗堿偶合物6.6g， 收率85.8%。
[0026]實(shí)施例5辛伐他汀小檗堿偶合物的合成
[0027] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用2mol/l的氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.4g辛伐他汀，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱 過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得辛伐他汀小檗堿偶合物6.7g， 收率87.1% 〇ESI-MS(M++H)m/z calcd for C2〇Hl6N〇4+337.13found 337.26;ESI-MS(M++H) m/z calcd for C25H38〇5419.34found 419.35。
[0028]實(shí)施例6匹伐他汀酸小檗堿偶合物的合成
[0029] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.2g匹伐他汀酸，保持此溫度攪拌1-2h，趁 熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得匹伐他汀酸小檗堿偶合物 6.1 8，收率81%<^51-]\^(]\1++!〇111/2。&1。(1€(^〇2()1116勵4 +337.13€〇1111(1 337.26$51-]^(]\1++ H)m/z calcd for C25H23FNO4422.34found 422.29〇 [0030]實(shí)施例7阿托伐他汀酸小檗堿偶合物的合成
[0031] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入5.6g阿托伐他汀酸，保持此溫度攪拌1-2h， 趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得阿托伐他汀酸小檗堿偶 合物8.3g，收率calcd for C2〇Hl6N〇4+337.13found 337.26;ESI-MS (M++H)m/z calcd for C33H35FN2〇5559.64found 559.65。
[0032]實(shí)施例8瑞舒伐他汀小檗堿偶合物的合成
[0033] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.8g瑞舒伐他汀，保持此溫度攪拌1-2h，趁 熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得瑞舒伐他汀小檗堿偶合物 6.4g，收率 78.6%。
[0034]實(shí)施例9瑞舒伐他汀小檗堿偶合物的合成
[0035] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入5.0g瑞舒伐他汀，保持此溫度攪拌1-2h，趁 熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得瑞舒伐他汀小檗堿偶合物 7.38，收率89.6%<^51-]\^(]\1++!〇111/2。&1。(1€(^〇2〇1116從)4 +337.13化1111(1 337.26$51-]\^(]\1 ++H)m/z calcd for C22H28N3O6SF 782.Olfound 482.00。
[0036] 實(shí)施例10中國倉鼠喂以高脂高膽固醇(HFHC)食物10天后，口服給予實(shí)施例所述化 合物，25天后測定血中總膽固醇、甘油三酷和低密度脂蛋白-C的水平。表中為平均值±標(biāo)準(zhǔn) 差。給藥方式:每日口服，共25天;每組動物數(shù):n = 7。取血測定膽固醇，甘油三酷和低密度脂 蛋白的水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見表1 [0037]表1實(shí)施例化合物降血脂作用
[0038]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 本發(fā)明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：其特征在于式(I)中，R可W為W下官能團(tuán)，但不限于此；R1=H或C1~C18直鏈或支鏈燒控。2. 權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包括W下步驟： (1) 將鹽酸小築堿溶于0.01~5mol/L無機(jī)堿溶液中； (2) 向步驟（1)所得的溶液中加入式（I)所述相應(yīng)酸化合物溶液，60-70°C加熱攬拌1- 她； (3) 將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行趁熱抽濾、濾液回收至原體積1/3、冷卻析晶、過濾、干燥即得式（I) 所述化合物。3. 權(quán)利要求2所述的步驟（1)中的無機(jī)堿溶液:其特征在于鹽酸小築堿與無機(jī)堿摩爾比 為1:1~1:3,優(yōu)選1:0.95~1.05;其中無機(jī)堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化巧中的一種或 兩種W上;溶液為0-100 % (體積比）甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選70 %乙醇溶液。4. 權(quán)利要求2所述的步驟（2)中所述相應(yīng)酸化合物溶液，是指相應(yīng)酸化合物溶于0- 100% (體積比）甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選70%乙醇溶液。5. 權(quán)利要求1所述的式（I)化合物經(jīng)過常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成 臨床上可接受劑型，包括注射劑、口服劑，優(yōu)選口服制劑。6. 權(quán)利要求1所述的式（I)化合物經(jīng)過常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成 臨床上可接受劑型，臨床上用于預(yù)防和/治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種他汀類小檗堿偶合物制備方法及其醫(yī)藥用途，將他汀類化合物與小檗堿通過化學(xué)合成成鹽，解決了他汀類藥物的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發(fā)揮。以及鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。主要用于預(yù)防和/治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中用途。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品。
【IPC分類】C07D455/03, A61P3/10, A61P3/06
【公開號】CN105566318
【申請?zhí)枴緾N201610076077
【發(fā)明人】何勇, 高永好, 吳宗好, 封保龍
【申請人】合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年1月30日