專利名稱：新的雜環(huán)化合物及其鹽和它們的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰島素抵抗性作用和PPAR(過氧化物酶增殖劑應(yīng)答性受體)活化作用的新的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明還涉及含有上述新的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。另外，本發(fā)明還涉及含有上述新的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的，抗高血糖劑、抗高血脂劑、胰島素抵抗性改善劑、糖尿病治療藥、抗糖尿病并發(fā)癥劑(即，糖尿病并發(fā)癥治療藥)、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、抗炎劑、PPAR介導(dǎo)疾病的預(yù)防·治療劑和X綜合癥的預(yù)防·治療劑。
背景技術(shù)：
作為糖尿病的治療劑，以前使用以抑制從腸道吸收糖和從肝臟釋放糖的作用為主的雙胍類化合物、以促進(jìn)胰島素分泌作用為主的磺酰脲類化合物和胰島素等。但是，由于雙胍類化合物引起乳酸酸中毒，磺酰脲類化合物有強(qiáng)的降血糖作用，經(jīng)常引起嚴(yán)重的低血糖等，因此在使用過程中需要十分注意。近年來，正在開展沒有這些缺點(diǎn)的糖尿病治療劑的研究，并發(fā)現(xiàn)了具有胰島素抵抗性改善作用的各種化合物。
胰島素抵抗性，與胰島素分泌低下一起，成為非胰島素依賴型抵抗性糖尿病(NIDDM)的一個(gè)重要成因，因此期望開發(fā)改善胰島素抵抗性的藥物。作為這些改善胰島素抵抗性的藥物，已知各種噻唑烷類化合物。作為這些化合物，在日本第31079/1990號(hào)發(fā)明專利公報(bào)中記載了5-[4-[(6-羥基-2，5，7，8-四甲基色滿-2-基)甲氧]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名特洛列酮)，在日本第66956/1993號(hào)發(fā)明專利公報(bào)中記載了5-[[4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名吡格列酮)，在日本第131169/1989號(hào)發(fā)明專利公開公報(bào)中記載了5-[[4-[2-[N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基]乙氧]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名洛斯列酮)。
本發(fā)明的目的是通過提供具有與到目前為止完全不同結(jié)構(gòu)的，具有降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰島素抵抗性作用和PPAR活化作用的化合物，使抗高血糖劑、抗高血脂劑、胰島素抵抗性改善劑、糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、抗炎劑、PPAR介導(dǎo)疾病的預(yù)防·治療劑和X綜合癥的預(yù)防·治療劑具有多樣性，選擇范圍更廣。
發(fā)明的公開本發(fā)明者為解決上述課題進(jìn)行了深刻的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有新的結(jié)構(gòu)的通式[I]所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 (式中，R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可具有取代基的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的雜環(huán)烷基或-COR4(式中，R4表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的芳基烷基或可具有取代基的雜環(huán)殘基)，R3表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基)具有降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰島素抵抗性作用和PPAR活化作用，并完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。
通式[I]所示雜環(huán)化合物(以下也稱為雜環(huán)化合物[I])或其藥學(xué)上可接受的鹽 (式中，R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可具有取代基的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的雜環(huán)烷基或-COR4(式中，R4表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的芳基烷基或可具有取代基的雜環(huán)殘基)，R3表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，
Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基)。
上述[1]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可具有取代基的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基)，R3表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，且Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基。
上述[1]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)烷基或-COR4(式中，R4表示烷基、鏈烯基或芳基)，R3表示氫原子或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，且Y表示芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基。
上述[1]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，
R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示烷基或芳基)，R3表示氫原子，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，且Y表示可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基。
上述[1]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，Y-A-是 (式中，RA表示異丙基或叔丁基，RB表示異丙基或叔丁基，RC表示異丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基、3-丁烯基、環(huán)丙基、1-丁烯基或2，2-二甲基丙基)。
上述[1]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，Y-A-是 (式中，RA表示異丙基或叔丁基，RB表示異丙基或叔丁基，RC表示異丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基或3-丁烯基)。
上述[1]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，Y-A-是 [8]上述[1]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，Y-A-是 [9]上述[1]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式[I]的雜環(huán)化合物是下述化合物(1)～(67)中的任一個(gè)(1)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-乙酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-己?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-異丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-環(huán)己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-苯甲酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(11)2-芐基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(12)2-芐基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(13)2-芐基-7-[2-(二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(14)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(15)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(16)2-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(17)2-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(18)2-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(19)2-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(20)2-芐基-7-[2-(6-羧基二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(21)2-(4-氟芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(22)2-(2，2-二甲基丙?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(23)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(24)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(25)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(26)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-異丙基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(27)2-丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(28)2-芐基-7-{2-[5-甲基-2-(2-甲基丙烯基)噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(29)2-芐基-7-{2-[2-(3-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(30)2-烯丙基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(31)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(2-丙炔基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(32)2-(2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(33)2-芐基-7-[(二氫吲哚-3-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(34)2-(3-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(35)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-戊酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(36)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(4-戊烯?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(37)2-(3-甲基-2-丁烯?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(38)2-(3，3-二甲基丁?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(39)2-芐基-7-甲氧-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸、(40)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(41)2-芐基-7-(3-甲基-3-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(42)2-芐基-7-(3，3-二甲基-4-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(43)2-芐基-7-(2-異丙基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(44)2-芐基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(45)2-芐基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(46)7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-2-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(47)2-芐基-7-(2-異丙基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(48)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(49)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-[(吡啶-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(50)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(51)2-芐基-7-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(52)2-(3-甲基-2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(53)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(54)2-芐基-7-[2-(1-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(55)2-芐基-7-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(56)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(57)7-(苯并呋喃-2-基甲氧)-2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(58)2-異丁酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(59)7-[2-(苯并呋喃-2-基)乙氧]-2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(60)7-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧]-2-己?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(61)2-羧甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(62)2-[3-(甲氧羰基)丙?；鵠-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(63)2-[3-(乙氧羰基)丙基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(64)2-芐基-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸、(65)2-(3-乙酰芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(66)2-(2-乙?；S基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、和(67)2-芐基-7-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
上述[9]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式[I]的雜環(huán)化合物是上述化合物(1)～(47)中的任一個(gè)。
上述[9]的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式[I]的雜環(huán)化合物是上述化合物(1)～(21)中的任一個(gè)。
含有上述[1]～[11]任一雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
選自由抗高血糖劑、抗高血脂劑、胰島素抵抗性改善劑、糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、抗炎劑、PPAR介導(dǎo)疾病的預(yù)防·治療劑和X綜合癥的預(yù)防·治療劑形成的組的，含有上述[1]～[11]任一雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物。
含有上述[1]～[11]任一雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的抗高血糖劑。
含有上述[1]～[11]任一雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的抗高血脂癥劑。
含有上述[1]～[11]任一雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的胰島素抵抗性改善劑。
含有上述[1]～[11]任一雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的糖尿病并發(fā)癥治療藥。和[18]含有上述[1]～[11]任一雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的糖尿病治療藥。
通式[I]所示的新雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 (式中，R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可具有取代基的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的雜環(huán)烷基或-COR4(式中，R4表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的芳基烷基或可具有取代基的雜環(huán)殘基)，R3表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基)具有降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰島素抵抗性作用和PPAR活化作用。
作為本發(fā)明中的烷氧羰基，優(yōu)選可列舉碳原子數(shù)2～5的烷氧羰基，可列舉例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
作為R1、R3和R5中的低級(jí)烷基，優(yōu)選可列舉碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，優(yōu)選可列舉，甲基、乙基、丙基、異丙基。
作為R3中的低級(jí)烷氧基，優(yōu)選可列舉碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷氧基，可列舉例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等，優(yōu)選可列舉，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
作為R2和R4中可具有取代基的鏈烯基中的“鏈烯基”，優(yōu)選可列舉碳原子數(shù)2～6的直鏈或支鏈鏈烯基，可列舉例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等，優(yōu)選可列舉，烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。作為該取代基，可列舉，低級(jí)烷氧基(與R3中的低級(jí)烷氧基定義相同)、羥基、羧基、烷氧羰基、鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基等。R2或R4是可具有取代基的鏈烯基時(shí)的取代數(shù)，分別優(yōu)選1或2。
作為R2中可具有取代基的炔基中的“炔基”，優(yōu)選可列舉碳原子數(shù)2～4的直鏈或支鏈炔基，可列舉例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等，優(yōu)選可列舉乙炔基、2-丙炔基。作為該取代基，可列舉，低級(jí)烷氧基(與R3中的低級(jí)烷氧基定義相同)、羥基、羧基、烷氧羰基、鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基等。R2是可具有取代基的炔基時(shí)的取代數(shù)，優(yōu)選1或2。
作為R2和R4中可具有取代基的烷基中的“烷基”，優(yōu)選可列舉碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈烷基，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，優(yōu)選可列舉，甲基、乙基、異丁基、丙基、己基、戊基、異丙基等。作為該取代基，可列舉，低級(jí)烷氧基(與R3中的低級(jí)烷氧基定義相同)、羥基、羧基、烷氧羰基、鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基等。R2是可具有取代基的烷基時(shí)的取代數(shù)，優(yōu)選1或2。
作為R2中的環(huán)烷基，優(yōu)選可列舉碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基，可列舉例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，優(yōu)選可列舉，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
作為R2中的環(huán)烷基烷基，可列舉環(huán)烷基部分是優(yōu)選碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基，烷基部分是優(yōu)選碳原子數(shù)1～3的直鏈或支鏈烷基的環(huán)烷基烷基，可列舉例如，環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基、2-環(huán)庚基乙基、2-環(huán)辛基乙基、3-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)丁基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)己基丙基、3-環(huán)庚基丙基、3-環(huán)辛基丙基、1-環(huán)己基乙基、1-環(huán)己基丙基、2-環(huán)己基丙基等，優(yōu)選可列舉，環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊基乙基。
在R2、R4和Y中的可具有取代基的芳基中，作為芳基，可列舉例如苯基、萘基等。作為該取代基，可列舉，低級(jí)烷基(與R1、R3和R5中的低級(jí)烷基定義相同)、低級(jí)烷氧基(與R3中的低級(jí)烷氧基定義相同)、羥基、羧基、烷氧羰基、鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基、?；?例如，甲?；?、乙酰基、丙?；?等。Y是可具有取代基的芳基時(shí)的取代數(shù)，優(yōu)選1或2。
作為R2和R4中的可具有取代基的芳基烷基，可列舉例如，芳基部分是優(yōu)選苯基、萘基，烷基部分是優(yōu)選碳原子數(shù)1～3的直鏈或支鏈烷基的芳基烷基。作為芳基烷基，可列舉例如，芐基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-苯基丙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、1-苯基乙基、2-苯基丙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基等，優(yōu)選可列舉，芐基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基。作為該取代基，可列舉，低級(jí)烷基(與R1、R3和R5中的低級(jí)烷基定義相同)、低級(jí)烷氧基(與R3中的低級(jí)烷氧基定義相同)、羥基、羧基、烷氧羰基、鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基、酰基(例如，甲?；?、乙?；?、丙酰基等)等，優(yōu)選可列舉低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵原子、?；?。Y是可具有取代基的芳基烷基時(shí)的取代數(shù)，優(yōu)選1或2。
在Y中可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基中，作為該芳香族雜環(huán)，優(yōu)選可列舉至少含有一個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的單環(huán)雜環(huán)和稠和雜環(huán)。在本發(fā)明中稠和雜環(huán)是2環(huán)系的，也包括兩環(huán)中具有雜原子的情況。作為優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)，可列舉5或6元環(huán)。作為構(gòu)成稠和雜環(huán)的雜環(huán)，優(yōu)選5或6元環(huán)，且作為構(gòu)成稠和雜環(huán)的不含有雜原子的環(huán)優(yōu)選5或6元環(huán)。作為芳香族雜環(huán)殘基，可列舉例如，呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基等單環(huán)雜環(huán)殘基；吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等稠和雜環(huán)殘基，優(yōu)選可列舉吡啶基、噁唑基、二氫吲哚基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基。作為該取代基，可列舉，低級(jí)烷基(與R1、R3和R5中的低級(jí)烷基定義相同)、低級(jí)烷氧基(與R3中的低級(jí)烷氧基定義相同)、羥基、羧基、烷氧羰基、鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基、芳基(例如，苯基、萘基等)、雜環(huán)殘基(例如，噻吩基、吡啶基、呋喃基等)、鏈烯基(與R2和R4中的鏈烯基定義相同)、環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基等)等，優(yōu)選芳基、低級(jí)烷基、羧基、雜環(huán)殘基、鏈烯基、環(huán)烷基。Y是可具有取代基的雜環(huán)殘基時(shí)的取代數(shù)，優(yōu)選1或2。
作為B中的低級(jí)亞烷基，優(yōu)選可列舉碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈亞烷基，可列舉例如，亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、2-乙基三亞甲基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、3-甲基四亞甲基、3，3-二甲基三亞甲基、3，3-二甲基四亞甲基等，優(yōu)選可列舉，亞乙基、三亞甲基、四亞甲基。
在R2中的可具有取代基的雜環(huán)烷基中，雜環(huán)部分是與Y中的“可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基”的“芳香族雜環(huán)殘基”定義相同，作為烷基部分，可列舉例如，碳原子數(shù)1～3的直鏈或支鏈烷基。作為雜環(huán)烷基的具體例，可列舉例如，1-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基；1-(1-吡啶基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基、2-(1-吡啶基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、1-(1-吡啶基)丙基、1-(2-吡啶基)丙基、1-(3-吡啶基)丙基、1-(4-吡啶基)丙基、2-(1-吡啶基)丙基、2-(2-吡啶基)丙基、2-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基)丙基、3-(1-吡啶基)丙基、3-(2-吡啶基)丙基、3-(3-吡啶基)丙基、3-(4-吡啶基)丙基；2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基；1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基；1-(2-噻吩基)丙基、1-(3-噻吩基)丙基、2-(2-噻吩基)丙基、2-(3-噻吩基)丙基、3-(2-噻吩基)丙基、3-(3-噻吩基)丙基等。該雜環(huán)烷基，雜環(huán)部分可被取代，作為該取代基，可列舉，低級(jí)烷基(與R1、R3和R5中的低級(jí)烷基定義相同)、低級(jí)烷氧基(與R3中的低級(jí)烷氧基定義相同)、羥基、羧基、烷氧羰基、鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基。在雜環(huán)部分被該取代基取代時(shí)的取代數(shù)，優(yōu)選1或2。
在R4的可具有取代基的雜環(huán)殘基中，雜環(huán)部分是與Y中的“可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基”的“芳香族雜環(huán)殘基”定義相同，優(yōu)選可列舉吡啶基。該雜環(huán)殘基可被取代，作為該取代基，可列舉，低級(jí)烷基(與R1、R3和R5中的低級(jí)烷基定義相同)、低級(jí)烷氧基(與R3中的低級(jí)烷氧基定義相同)、羥基、羧基、烷氧羰基、鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基等。在雜環(huán)部分被該取代基取代時(shí)的取代數(shù)，優(yōu)選1或2。
作為雜環(huán)化合物[I]及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選上述通式[I]中，①R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可具有取代基的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳基烷基)，R3表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，且
Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽；②R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)烷基或-COR4(式中，R4表示烷基、鏈烯基或芳基)，R3表示氫原子或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，且Y表示芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽；③R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示烷基或芳基)，R3表示氫原子，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，且Y表示可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在通式[I]中，優(yōu)選Y-A-是， (式中，RA表示異丙基或叔丁基，RB表示異丙基或叔丁基，RC表示異丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基或3-丁烯基)或
(式中，RA表示異丙基或叔丁基，RB表示異丙基或叔丁基，RC表示異丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基、3-丁烯基、環(huán)丙基、1-丁烯基或2，2-二甲基丙基)的基團(tuán)，特別優(yōu)選 作為雜環(huán)化合物[I]及其藥學(xué)上可接受的鹽的優(yōu)選具體例，可列舉(1)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-乙?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-己?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-異丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-環(huán)己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-苯甲?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(11)2-芐基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(12)2-芐基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(13)2-芐基-7-[2-(二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(14)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(15)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(16)2-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(17)2-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(18)2-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(19)2-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(20)2-芐基-7-[2-(6-羧基二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、和(21)2-(4-氟芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽，除此以外，可列舉，(22)2-(2，2-二甲基丙酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(23)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(24)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸、(25)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(26)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-異丙基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(27)2-丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(28)2-芐基-7-{2-[5-甲基-2-(2-甲基丙烯基)噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(29)2-芐基-7-{2-[2-(3-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(30)2-烯丙基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(31)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(2-丙炔基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(32)2-(2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(33)2-芐基-7-[(二氫吲哚-3-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(34)2-(3-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(35)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-戊酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(36)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(4-戊烯?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(37)2-(3-甲基-2-丁烯?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(38)2-(3，3-二甲基丁?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(39)2-芐基-7-甲氧-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸、(40)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(41)2-芐基-7-(3-甲基-3-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(42)2-芐基-7-(3，3-二甲基-4-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(43)2-芐基-7-(2-異丙基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(44)2-芐基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(45)2-芐基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(46)7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-2-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(47)2-芐基-7-(2-異丙基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、及其藥學(xué)上可接受的鹽，除此以外還可列舉，(48)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸、(49)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-[(吡啶-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(50)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(51)2-芐基-7-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(52)2-(3-甲基-2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(53)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(54)2-芐基-7-[2-(1-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(55)2-芐基-7-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(56)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(57)7-(苯并呋喃-2-基甲氧)-2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(58)2-異丁?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(59)7-[2-(苯并呋喃-2-基)乙氧]-2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(60)7-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧]-2-己酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(61)2-羧甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(62)2-[3-(甲氧羰基)丙酰基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(63)2-[3-(乙氧羰基)丙基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(64)2-芐基-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸、(65)2-(3-乙酰芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(66)2-(2-乙?；S基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、和(67)2-芐基-7-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外，雜環(huán)化合物[I]在1，2，3，4-四氫異喹啉環(huán)的3位具有不對(duì)稱碳原子，因此具有各種立體異構(gòu)體。最優(yōu)選的立體構(gòu)型是 (式中，R1、R2、R3、Y、A和B定義同前。)雜環(huán)化合物[I]可根據(jù)需要形成藥學(xué)上可接受的鹽。雜環(huán)化合物[I]，在具有堿性基團(tuán)時(shí)可形成酸加成鹽，作為形成該酸加成鹽的酸，只要是可與堿性部分成鹽，且是藥學(xué)上可接受的酸都可以，對(duì)此沒有特別的限制。作為該酸，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機(jī)酸，草酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。
另外，雜環(huán)化合物[I]在具有羧基等酸性基的情況下，可形成例如，堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)、有機(jī)堿鹽(例如，三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、吡啶鹽等)等。
雜環(huán)化合物[I]及其藥學(xué)上可接受的鹽，可通過以下任一制備方法制備。
制法1 (式中，R1、R3、A、B和Y定義同前，R6表示氫原子、可具有取代基的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的雜環(huán)烷基、-COR4(式中，R4定義同前)或氨基保護(hù)基，X表示羥基、鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)或烷磺酰氧(例如，甲磺酰氧、乙磺酰氧、丙磺酰氧、三氟甲磺酰氧等)，芳基磺酰氧(例如，苯磺酰氧、甲苯基磺酰氧等)等離去基團(tuán)。)制法1是通過使通式[II]化合物(也稱為化合物[II])與通式[III]化合物(也稱為化合物[III])反應(yīng)，制備通式[Ia]化合物(也稱為化合物[Ia])的制備方法。
R6中的“可具有取代基的烷基”、“環(huán)烷基”、“環(huán)烷基烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的芳基烷基”、“可具有取代基的鏈烯基”、“可具有取代基的炔基”和“可具有取代基的雜環(huán)烷基”的定義與R2中的這些定義相同。
作為R6中的氨基保護(hù)基，可列舉例如，甲?；?、單氯乙酰基、二氯乙?；⑷纫阴；?、三氟乙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、二苯基甲基氧羰基、甲氧甲基羰基、甲氧甲基氧羰基、三甲基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-甲基磺?；一豸驶⑹宥⊙豸驶?以下稱為Boc)，三苯甲基等。
制法1-aX是羥基的情況，制法1是按照光延反應(yīng)(Reagentsfor Organic Synthesis，F(xiàn)isher&Fisher，Vol.6，645)等示例的那樣通過脫水反應(yīng)進(jìn)行的。反應(yīng)通常在溶劑存在下通過使用偶氮化合物類和膦類進(jìn)行。作為偶氮化合物類，可使用例如，偶氮二羧酸二(C1～C4烷基)酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯等)、偶氮羧酰胺(例如，1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等)等。作為膦類，可使用例如三芳基膦(例如，三苯基膦等)、三(C1～C4烷基)膦(例如，三丁基膦等)等。
作為制法1-a中使用的溶劑，只要不阻礙反應(yīng)的溶劑都可以，對(duì)此沒有特別的限制，可列舉例如，二噁烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等；和它們的混合物等。
對(duì)制法1-a中化合物[II]的使用量沒有特別的限制，相對(duì)于1摩爾化合物[III]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾，偶氮化合物和膦類的使用量相對(duì)于1摩爾化合物[III]分別通常為1～3摩爾，優(yōu)選1～1.5摩爾。
制法1-a中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，可根據(jù)使用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等變化，通常為在-30～50℃，反應(yīng)30分鐘～10幾小時(shí)。
制法1-bX是鹵原子、或烷磺酰氧(例如，甲磺酰氧、乙磺酰氧、丙磺酰氧、三氟甲磺酰氧等)、芳基磺酰氧(例如，苯基磺酰氧、甲苯基磺酰氧等)等離去基團(tuán)時(shí)，制法1-b與制法1-a同樣在溶劑中在堿存在下進(jìn)行。
對(duì)于制法1-b中使用的堿沒有特別的限制，可列舉，堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、氫氧化堿金屬鹽(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)、氫化金屬化合物(例如，氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)等無機(jī)堿；堿金屬醇化物(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、胺類(例如，三乙胺、二異丙基乙胺等)等有機(jī)堿。
對(duì)于制法1-b中化合物[II]的使用量沒有特別的限制，相對(duì)于1摩爾化合物[III]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾，堿的使用量相對(duì)于1摩爾化合物[III]通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
制法1-b中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，可根據(jù)使用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等變化，通常為在-30～150℃，反應(yīng)30分鐘～10幾小時(shí)。
制法1中，優(yōu)選化合物[III]的R1是低級(jí)烷基的情況。在此時(shí)得到R1是低級(jí)烷基的化合物[Ia]，它本身可通過公知的方法水解，得到R1是氫原子的化合物[Ia]。
另外，在制法1中，化合物[III]的R6是氨基保護(hù)基時(shí)，得到R6是氨基保護(hù)基的化合物[Ia]，其本身可通過公知的方法脫保護(hù)，得到R6是氫原子的化合物[Ia]。
制法2 (式中，R1、R3、A、B和Y與前述定義相同，R7表示氨基保護(hù)基，R8表示可具有取代基的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的炔基或可具有取代基的雜環(huán)烷基，U表示鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、或烷磺酰氧(例如，甲磺酰氧、乙磺酰氧、丙磺酰氧、三氟甲磺酰氧等)、芳基磺酰氧(例如，苯磺酰氧、甲苯基磺酰氧等)等離去基團(tuán)。)制法2是將通式[Ib]化合物(也稱為化合物[Ib])的氨基保護(hù)基R7用本身公知的方法脫除，得到通式[Ic]的化合物(也稱為化合物[Ic])，通過使其與通式[V]化合物(也稱為化合物[V])反應(yīng)，制備通式[Id]化合物(也稱為化合物[Id])的制備方法。
R8中的“可具有取代基的烷基”、“環(huán)烷基”、“環(huán)烷基烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的芳基烷基”、“可具有取代基的鏈烯基”、“可具有取代基的炔基”和“可具有取代基的雜環(huán)烷基”的定義與R2中的這些定義相同。
R7中的氨基保護(hù)基與R6中的氨基保護(hù)基定義相同。
在制法2中，化合物[Ic]與化合物[V]反應(yīng)得到化合物[Id]的反應(yīng)，在不阻礙反應(yīng)的溶劑中(例如，二噁烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等；和它們的混合物等)，在堿存在下進(jìn)行。
在制法2中，對(duì)于化合物[Ic]和化合物[V]反應(yīng)使用的堿沒有特別的限制，可列舉，堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、氫氧化堿金屬鹽(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)、氫化金屬化合物(例如，氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)等無機(jī)堿；堿金屬醇化物(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、胺類(例如，三乙胺、二異丙基乙胺等)等有機(jī)堿。
在制法2中化合物[V]的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物[Ic]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾，堿的使用量相對(duì)于1摩爾化合物[Ic]通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
制法2中，在化合物[Ic]和化合物[V]的反應(yīng)中的溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，可根據(jù)使用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等變化，通常為在-30～150℃，反應(yīng)30分鐘～20幾小時(shí)。
制法2中，優(yōu)選化合物[Ib]的R1是低級(jí)烷基的情況。在此時(shí)得到R1是低級(jí)烷基的化合物[Id]，它本身可通過公知的方法水解，得到R1是氫原子的化合物[Id]。
制法3 (式中，R1、R3、R4、A、B和Y定義同前)制法3是通過使化合物[Ic]與通式[VI]化合物(也稱為化合物[VI])反應(yīng)，制備通式[Ie]化合物(也稱為化合物[Ie])的方法。
在制法3中，化合物[VI]不僅可使用游離酸形式，也可使用鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽等)或反應(yīng)性衍生物(例如，酰氯、酰溴等酰鹵化物；酸酐；二烷基磷酸等取代的磷酸、單乙基碳酸等碳酸烷基酯等混合酸酐；與咪唑等形成的酰胺的活性酰胺；氰基甲基酯、4-硝基苯基酯等酯)等。
另外，制法3中，在以游離酸或鹽狀態(tài)使用化合物[VI]時(shí)，優(yōu)選在縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，作為縮合劑，可使用例如，N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺等碳化二亞胺化合物；N，N’-羰基二咪唑、N，N’-亞硫?；溥虻扰嫉衔锏让撍畡?。縮合劑的使用量相對(duì)于1摩爾化合物[Ic]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。使用這些縮合劑時(shí)，被認(rèn)為化合物[VI]形成反應(yīng)性衍生物，進(jìn)行反應(yīng)。
制法3通常在相對(duì)于該反應(yīng)的惰性溶劑中進(jìn)行。作為該溶劑，具體可列舉，丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水，以及它們的混合溶劑。另外，制法3中，可使用三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀等堿。使用該堿時(shí)，可以相對(duì)于1摩爾化合物[Ic]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾的量使用。
在制法3中化合物[VI]的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物[Ic]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
制法3中，在化合物[VI]和化合物[Ic]的反應(yīng)中的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，可根據(jù)使用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等變化，通常為在-30～150℃，反應(yīng)10分鐘～10幾小時(shí)。
制法3中，化合物[VI]與化合物[Ic]反應(yīng)后，分離得到的化合物[Ie]，可通過將其進(jìn)一步還原，得到化合物[Ie’]。該還原反應(yīng)，在不阻礙反應(yīng)的溶劑中(例如，水、甲醇、乙醇、二噁烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、 乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或它們的混合物等)，在還原劑存在下進(jìn)行。
作為該還原反應(yīng)中使用的還原劑，只要是將羰基還原為亞甲基中常用的還原劑都可以，對(duì)此沒有特別的限制，可列舉例如，金屬氫絡(luò)合物(例如，氫化鋁鋰、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、硼氫化鈉等)、硼烷等。該還原劑的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物[Ie]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
該還原反應(yīng)中的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，可根據(jù)使用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等變化，通常為在-30～150℃，反應(yīng)30分鐘～10幾小時(shí)。
制法4 (式中，R1、R2、R3、R5、B、X、Y和U定義同前，R10表示氨基保護(hù)基。)
R10中的氨基保護(hù)基與R6中的氨基保護(hù)基定義相同。
制法4是雜環(huán)化合物[I]中A是＞N-R5的制備方法。是通過使通式[VII]化合物(也稱為化合物[VII])與通式[VIII]的化合物(也稱為化合物[VIII])按照制法1的同樣方法進(jìn)行反應(yīng)，得到通式[IX]化合物(也稱為化合物[IX])，將該產(chǎn)物的氨基保護(hù)基R10按照公知方法脫除，通過使所得通式[X]化合物(也稱為化合物[X])與通式[XI]化合物(也稱為化合物[XI])反應(yīng)，制備通式[If]化合物(也稱為化合物[If])的方法。
制法4中化合物[X]和化合物[XI]的反應(yīng)可在不阻礙反應(yīng)的溶劑中，在堿存在下進(jìn)行。作為該溶劑，可列舉例如，二噁烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等；和它們的混合物，化合物[XI]可作為溶劑使用時(shí)，也可將化合物[XI]作為溶劑使用。
對(duì)于制法4中在化合物[X]和化合物[XI]的反應(yīng)中使用的堿沒有特別的限制，可列舉，堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、氫氧化堿金屬鹽(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)、氫化金屬化合物(例如，氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)等無機(jī)堿；堿金屬醇化物(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、胺類(例如，三乙胺、二異丙基乙胺等)等有機(jī)堿。該堿的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物[X]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
在制法4中化合物[XI]的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物[X]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
制法4中，在化合物[X]和化合物[XI]的反應(yīng)中的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，可根據(jù)使用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等變化，通常為在-30～150℃，反應(yīng)30分鐘～10幾小時(shí)。
制法5 (式中，R1、R3、A、B和Y定義同前，R9表示-CH2-R9所示基團(tuán)，表示可具有取代基的烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的炔基或可具有取代基的雜環(huán)烷基。)制法5是通過使通式[Ic]化合物與通式[XII]化合物(也稱為化合物[XII])反應(yīng)，制備通式[Ig]化合物(也稱為化合物[Ig])的方法。
式-CH2-R9所示基團(tuán)中的“可具有取代基的烷基”、“環(huán)烷基烷基”、“可具有取代基的芳基烷基”、“可具有取代基的鏈烯基”、“可具有取代基的炔基”和“可具有取代基的雜環(huán)烷基”的定義與R2中的這些定義相同。
制法5在不阻礙化合物[Ic]和化合物[XII]反應(yīng)的溶劑中(例如，水、甲醇、乙醇、二噁烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等或它們的混合物等)，在還原劑存在下進(jìn)行縮合。
對(duì)于制法5中使用的還原劑沒有特別的限制，可列舉，金屬氫絡(luò)合物(例如，氫化鋁鋰、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、硼氫化鈉等)、硼烷等。
制法5中化合物[XII]的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物[Ic]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾，還原劑的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物[Ic]，通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
制法5中的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，可根據(jù)使用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等變化，通常為在-30～150℃，反應(yīng)30分鐘～10幾小時(shí)。
用上述制法1～5得到的雜環(huán)化合物[I]可用常規(guī)方法分離，根據(jù)需要，可使用常規(guī)方法，例如，重結(jié)晶法、分離用薄層色譜、柱型色層分離法等純化。另外，根據(jù)需要，可以鹽的形式純化。
雜環(huán)化合物[I]可用本身公知的方法，轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的含有雜環(huán)化合物[I]或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物中，可混合添加劑等。作為添加劑，可列舉例如，賦形劑(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、粘合劑(例如，淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素等)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石等)、崩解劑(例如，羧甲基纖維素鈣、滑石等)等。
將上述各成分混合后，用本領(lǐng)域公知的方法將混合物可制成例如，膠囊劑、片劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、口服糖漿等口服給藥用，或注射劑、栓劑等非口服給藥用制劑。
雜環(huán)化合物[I]或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量，雖然根據(jù)給藥對(duì)象、癥狀、其它因素而變化，但例如對(duì)于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥或高血脂癥的患者，成人口服給藥時(shí)，1次量為1～500mg/kg體重左右，每天給藥1～3次左右。
本發(fā)明的雜環(huán)化合物[I]及其藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)哺乳動(dòng)物(人、牛、馬、狗、貓、大鼠、小鼠、倉(cāng)鼠等)顯示優(yōu)秀的降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰島素抵抗性作用和PPAR活化作用，作為抗高血糖劑、抗高血脂劑、胰島素抵抗性改善劑、糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、抗炎劑、PPAR介導(dǎo)疾病的預(yù)防·治療劑和X綜合癥的預(yù)防·治療劑是有用的。即，本發(fā)明的雜環(huán)化合物[I]及其藥學(xué)上可接受的鹽，在預(yù)防和治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、高血糖癥、胰島素抵抗性耐糖功能不全引起的疾病、胰島素抵抗性引起的疾病、肥胖癥、炎癥、PPAR介導(dǎo)的疾病和X綜合癥中是有效的。
實(shí)施例下面，列舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例17-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈉(1)將2-叔丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.50g和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯2.50g溶于N，N-二甲基甲酰胺20ml中，向其中加入碳酸鉀2.0g，在80℃攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100ml，用水100ml、飽和食鹽水50ml洗凈，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.62g。
2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(純的)cm-1；2978，2930，1738，1699，1614，1587.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46，1.50(9H，s，s)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.30(2H，m)，4.00-4.40(4H，m)，4.51，4.61(2H，s，s)，4.70-4.90，5.00-5.20(1H，m，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.90-8.15(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物5.2g溶于甲酸20ml中，在冰冷卻下向其中加入氯化氫的8.78N-2-丙醇溶液6.0ml，在室溫?cái)嚢?0分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，分離兩層。所得乙酸乙酯層用飽和食鹽水50ml洗凈后，干燥(Na2SO4)。減壓蒸除乙酸乙酯，得到7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯3.6g。
7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；3476，1742，1639，1611，1553.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.02(1H，s)，2.36(3H，s)，2.80-3.10(4H，m)，3.50-3.80(1H，m)，4.00-4.40(6H，m)，6.50-6.80(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.90-8.10(2H，m).
(3)將上述(2)得到的化合物1.11g溶于甲醇20ml中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液3.0ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，向所得結(jié)晶性殘?jiān)屑尤胨?ml，過濾結(jié)晶得到標(biāo)題化合物0.92g。IRν(液體石蠟)cm-1；3427，1589，1504.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.60-3.10(6H，m)，3.86(2H，br-s)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，6.50-6.80(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.60(3H，m)，7.75-8.05(2H，m).
實(shí)施例22-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例1(2)得到的化合物1.40g溶于N，N-二甲基甲酰胺20ml中，在冰冷卻下加入氫化鈉(60％油懸浮液)160mg。將其在室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加入芐基溴0.40ml，在同溫下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯50ml，用水50ml，飽和食鹽水30ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.38g。
2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；l728，1639，1614，1551.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05-3.20(2H，m)，3.60-4.00(5H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物8.20g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液80ml中，向其中加入2N氫氧化鋰水溶液42ml，在50℃攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶。將所得粗結(jié)晶9.0g在甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物6.33g。IRν(液體石蠟)cm-1；1638，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.65-3.30(4H，m)，3.50-4.00(5H，m)，4.00-6.20(1H，br)，4.13(2H，t，J＝7.0Hz)，6.59(1H，br-s)，6.68(1H，br-d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(5H，s)，7.35-7.70(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
實(shí)施例32-乙?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例1(2)得到的化合物800mg溶于二氯甲烷8.0ml，在冰冷卻下加入乙酸酐0.23ml。在室溫?cái)嚢?0分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯30ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，分離兩層。將所得有機(jī)層用飽和食鹽水10ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除溶劑。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-乙?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯873mg。
2-乙?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；1732，1651，1555.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，2.13，2.21(3H，s，s)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05-3.30(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，s)，5.45(1H，dd，J＝4.0，5.7Hz)，6.55-6.85(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物800mg溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液5.0ml中，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液3.0ml，在室溫?cái)嚢?0分鐘。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物668mg。IRν(液體石蠟) cm-1；3400，1732，1641，1612，1555.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.10，2.17(3H，s，s)，2.32(3H，s)，2.70-3.30(4H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.30-4.90(2H，m)，5.35-5.60(1H，m)，6.50-6.80(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例42-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例1(2)得到的化合物1.0g溶于甲醇10ml中，加入福爾馬林0.4ml和氰基硼氫化鈉310mg，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓下蒸除甲醇，加入乙酸乙酯20ml，用水20ml，飽和食鹽水10ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.08g。
2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；2926，2874，1732，1641，1614.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.35(3H，s)，2.50(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，d，J＝6.0Hz)，3.45(1H，t，J＝6.0Hz)，3.64(1H，d，J＝15.6Hz)，3.98(1H，d，J＝15.6Hz)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(2H，t，J＝6.6Hz)，6.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物1.08g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液7.5ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.74g。IRν(液體石蠟)cm-1；1616，1555，1541，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.55(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.70-4.30(4H，m)，6.60-6.80(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
實(shí)施例52-己?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例1(2)得到的化合物1.0g溶于二氯甲烷10ml中，在冰冷卻下加入己酰氯0.41ml和三乙胺0.51ml，在同溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯70ml，將其依次用10％檸檬酸水溶液50ml、飽和碳酸氫鈉水溶液50ml，飽和食鹽水50ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除溶劑。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-己?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.02g。
2-己?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；1736，1653，1587.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.70-1.90(12H，m)，2.20-2.60(2H，m)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，3.10-3.20(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，t，J＝7.0Hz)，4.63(2H，s)，5.45(1H，dd，J＝4.0，5.4Hz)，6.60-6.90(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物1.02g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液6.0ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.56g。IRν(液體石蠟)cm-1；1742，1641，1612，1572.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，br-t，J＝6.0Hz)，1.10-1.90(6H，m)，2.32(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，2.70-3.30(4H，m)，4.07(2H，t，J＝7.0Hz)，4.60(2H，s)，5.40-5.60(1H，m)，6.60-6.80(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
實(shí)施例62-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例1(2)得到的化合物1.20g溶于N，N-二甲基甲酰胺12ml中，加入己基碘0.65ml和碳酸鉀0.82g，在50℃攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水100ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.05g。
2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；1724，1643，1611.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，br-t，J＝5.0Hz)，1.10-1.75(11H，m)，2.35(3H，s)，2.50-2.80(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，d，J＝5.5Hz)，3.68(1H，t，J＝5.5Hz)，3.83(1H，s)，3.94(1H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(2H，t，J＝7.0Hz)，6.50-6.80(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物1.0g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入2N氫氧化鋰水溶液5.1ml，在室溫?cái)嚢?1小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.80g。IRν(液體石蠟)cm-1；1620，1555，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.89(3H，br-t，J＝6.0Hz)，1.00-1.45(6H，m)，1.50-1.90(2H，m)，2.36(3H，s)，2.70-3.30(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.2Hz)，3.15(2H，d，J＝6.4Hz)，3.75(1H，t，J＝6.4Hz)，4.00-4.40(4H，m)，6.23(1H，br-s)，6.60-6.85(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例72-異丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例1(2)得到的化合物1.40g溶于N，N-二甲基甲酰胺14ml中，加入異丁基碘1.20ml和碳酸鉀0.95g，在50℃攪拌3天。向反應(yīng)液中加入水100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水100ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-異丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.15g。
2-異丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；1719，1645，1614，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.35(3H，s)，2.10-2.50(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，d，J＝5.2Hz)，3.66(1H，t，J＝5.2Hz)，3.83(1H，s)，3.92(1H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(2H，t，J＝7.0Hz)，6.45-6.75(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.50(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物1.05g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入2N氫氧化鋰水溶液5.7ml，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.83g。IRν(液體石蠟)cm-1；3339，1620，1553，1508.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(3H，d，J＝6.7Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.95-2.15(1H，m)，2.36(3H，s)，2.60-2.80(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.7Hz)，3.16(2H，d，J＝6.6Hz)，3.70(1H，t，J＝6.6Hz)，4.11(2H，s)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.84(1H，br-s)，6.60-6.90(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.50(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
實(shí)施例82-環(huán)己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例1(2)得到的化合物1.40g溶于N，N-二甲基甲酰胺14ml中，加入環(huán)己基甲基溴1.44ml和碳酸鉀0.95g，在50℃攪拌2天。向反應(yīng)液中加入水100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水100ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-環(huán)己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.0g。
2-環(huán)己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；1728，1638，1614，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-2.00(11H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.36(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，d，J＝5.3Hz)，3.65(1H，t，J＝5.3Hz)，3.82(1H，s)，3.92(1H，s)，4.05(2H，t，J＝7.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，6.50-6.80(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物0.95g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液28ml中，向其中加入2N氫氧化鋰水溶液7.13ml，在室溫?cái)嚢?天。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.76g。IRν(液體石蠟)cm-1；3319，1624，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.70-2.10(11H，m)，2.36(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.16(2H，d，J＝7.2Hz)，3.70(1H，t，J＝7.2Hz)，4.00-4.30(4H，m)，5.30(1H，br-s)，6.60-6.90(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例97-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例1(2)得到的化合物1.40g溶于N，N-二甲基甲酰胺14ml中，加入3-苯基丙基溴0.78ml和碳酸鉀0.95g，在50℃攪拌22小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水100ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.05g。
7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；1720，1647，1612，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.60-2.05(2H，m)，2.35(3H，s)，2.50-2.80(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，3.04(2H，d，J＝5.7Hz)，3.67(1H，t，J＝5.7Hz)，3.84(1H，s)，3.94(1H，s)，4.04(2H，t，J＝7.1Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，6.50-6.80(2H，m)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20(5H，s)，7.10-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物1.0g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入2N氫氧化鋰水溶液4.77ml，在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.66g。IRν(液體石蠟)cm-1；3346，1616，1556，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.70-2.20(3H，m)，2.35(3H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.70-3.30(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.3Hz)，3.10(2H，d，J＝7.0Hz)，3.65(1H，t，J＝7.0Hz)，3.90-4.30(4H，m)，5.12(1H，br-s)，6.55-6.80(2H，m)，6.90-7.25(6H，m)，7.25-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例102-苯甲?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例1(2)得到的化合物1.4g溶于二氯甲烷14ml中，在冰冷卻下加入苯甲酰氯0.48ml和三乙胺0.72ml，在同溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100ml，依次用10％檸檬酸水溶液50ml，飽和碳酸氫鈉水溶液50ml，飽和食鹽水50ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除溶劑。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-苯甲?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.16g。
2-苯甲?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；1734，1638，1612，1591.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-1.15(3H，m)，2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05-3.25(2H，m)，3.85-4.40(4H，m)，4.20-4.80(2H，m)，5.00-5.60(1H，m)，6.47(1H，br-s)，6.72(1H，br-d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，br-d，J＝8.4Hz)，7.30-7.60(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物1.0g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液6.0ml，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，加入水20ml，用乙酸乙酯10ml洗凈。所得水層用6N鹽酸調(diào)至酸性，用乙醚20ml萃取2次。乙醚層用飽和食鹽水30ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙醚。所得殘?jiān)眉状贾亟Y(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.75g。IRν(液體石蠟)cm-1；1730，1636，1551.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.32(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00-3.35(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.4Hz)，4.40-4.90(2H，m)，4.90-5.30(1H，br)，5.00-5.65(1H，m)，6.40(1H，br-s)，6.50-6.80(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.60(8H，m)，7.75-8.05(2H，m).
實(shí)施例112-芐基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈉(1)2-芐基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.38g溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷卻下加入氫化鈉(60％油懸浮液)210mg。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，向其中加入2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇·甲磺酸酯1.30g，在同溫下再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯50ml，用水50ml，飽和食鹽水30ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-芐基-7-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.44g。
2-芐基-7-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(純的)cm-1；2978，2932，1732，1695，1614.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，2.95(3H，s)，3.08(2H，d，J＝4.9Hz)，3.54(2H，t，J＝5.5Hz)，3.60-4.30(7H，m)，6.50(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.50(5H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物1.44g溶于甲酸7.0ml，加入氯化氫的8.78N-2-丙醇溶液2.0ml，在室溫?cái)嚢?5分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，分離兩層。所得乙酸乙酯層用飽和食鹽水50ml洗凈后干燥(Na2SO4)。減壓下蒸除乙酸乙酯，得到2-芐基-7-(2-甲基氨基乙氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.08g。
2-芐基-7-(2-甲基氨基乙氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(純的)cm-1；3332，1732，1612，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.41(1H，br-s)，2.49(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.5Hz)，3.08(2H，d，J＝4.9Hz)，3.60-4.25(7H，m)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(5H，m).
(3)將上述(2)得到的化合物1.05g溶于2-氯吡啶2.0ml，在140℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液用硅膠柱型色層分離法純化，得到2-芐基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯0.5g。
2-芐基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(純的)cm-1；2932，2905，1732，1597，1560，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，3.06(2H，d，J＝6.2Hz)，3.11(3H，s)，3.60-4.30(11H，m)，6.40-6.80(4H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(6H，m)，8.00-8.20(1H，m).
(4)將上述(3)得到的化合物488mg溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液5.0ml中，加入1N氫氧化鋰水溶液2.2ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓下蒸除溶劑，加入水10ml，用食鹽使之達(dá)到飽和狀態(tài)后，用乙酸乙酯30ml萃取3次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水10ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。向所得殘?jiān)屑尤胍颐?，過濾固形物，得到標(biāo)題化合物356mg。IRν(液體石蠟)cm-1；1597，1497.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；2.95-3.20(2H，m)，3.07(3H，s)，3.40-4.20(9H，m)，6.40-6.70(4H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(3H，m)，7.90-8.15(1H，m).
實(shí)施例122-芐基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈉(1)將2-芐基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.0g溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷卻下加入氫化鈉(60％油懸浮液)200mg，在室溫?cái)嚢?0分鐘，得到溶液(A)。另一方面，將5-乙基-2-吡啶乙醇1.5g和三乙胺1.68ml溶于二氯甲烷40ml。在冰冷卻下加入三氟甲磺酸酐2.0ml，在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)液用水30ml洗凈干燥(Na2SO4)，減壓下蒸除二氯甲烷。將所得5-乙基-2-吡啶乙醇三氟甲磺酸酯2.81g加入前述溶液(A)中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100ml，用水50ml，飽和食鹽水50ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-芐基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯0.58g。
2-芐基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；1732，1612，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(6H，t，J＝7.2Hz)，2.61(2H，q，J＝7.2Hz)，3.07(2H，d，J＝5.5Hz)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，3.72(1H，t，J＝5.5Hz)，3.81(1H，s)，3.90(4H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.69(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.50(7H，m)，8.00-8.20(1H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物0.94g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液40ml中，加入2N氫氧化鈉水溶液6.0ml，在40℃攪拌2小時(shí)。減壓下蒸除溶劑，向其中加入水10ml，用食鹽使之達(dá)到飽和狀態(tài)后，用乙酸乙酯30ml萃取3次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水10ml洗凈(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。向所得殘?jiān)屑尤氘惐?，過濾固形物，得到標(biāo)題化合物0.58g。IRν(液體石蠟)cm-1；1576，1504.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；1.22(6H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，2.90-3.20(4H，m)，3.72(1H，s)，3.85(1H，s)，3.95-4.35(5H，m)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，6.40-6.75(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.65(7H，m)，8.20-8.35(1H，m).
實(shí)施例132-芐基-7-[2-(二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將2-芐基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.0g溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷卻下加入氫化鈉(60％油懸浮液)154mg，在同溫下攪拌30分鐘后，加入1-(2-溴乙基)二氫吲哚1.09g，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100ml，用水100ml，飽和食鹽水50ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-芐基-7-[2-(二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.18g。
2-芐基-7-[2-(二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(純的)cm-1；2926，2843，1732，1609，1493.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，2.95(2H，t，J＝8.3Hz)，3.08(2H，d，J＝5.3Hz)，3.20-3.60(3H，m)，3.60-4.30(10H，m)，6.40-6.80(4H，m)，6.80-7.20(3H，m)，7.20-7.50(5H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物1.17g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液24ml中，加入1N氫氧化鋰水溶液7.69ml，在50℃攪拌1小時(shí)。減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.93g。IRν(液體石蠟)cm-1；1634，1609，1491.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.95(2H，br-t，J＝8.2Hz)，3.16(2H，br-d，J＝6.1Hz)，3.25-3.60(3H，m)，3.60-4.40(8H，m)，4.07(2H，s)，4.10(2H，t，J＝5.5Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，5.60-6.30(1H，br)，6.30-6.85(4H，m)，6.85-7.20(3H，m)，7.32(5H，s).
實(shí)施例142-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯將2-芐基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯10.0g和2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯18.01g溶于N，N-二甲基甲酰胺200ml，向該溶液中加入碳酸鉀13.3g，在80℃攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水1L，用乙酸乙酯200ml萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水500ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到標(biāo)題化合物7.06g。
IR和NMR譜與實(shí)施例2(1)一致。
實(shí)施例157-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯(1)將2-叔丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯15.16g和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯20.0g溶于N，N-二甲基甲酰胺300ml中，加入碳酸鉀19.7g，在80℃攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水1L，用乙酸乙酯300ml萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水500ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯14.0g。
2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.46，1.50(9H，s，s)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.30(2H，m)，3.60(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，4.50，4.60(2H，s，s)，4.70-4.90，5.00-5.20(1H，m，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.90-8.15(2H，m).
(2)將上述(2)得到的化合物14.0g溶于甲酸42ml，在冰冷卻下，加入氯化氫的8.78N-2-丙醇溶液10.7ml，在室溫?cái)嚢?0分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯300ml和水500ml，用碳酸氫鈉水溶液中和后，分離兩層。所得乙酸乙酯層用飽和食鹽水500ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到標(biāo)題化合物9.4g。IRν(液體石蠟)cm-1；3560，1744，1643，1612，1578，1553，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.92(1H，s)，2.36(3H，s)，2.80-3.20(4H，m)，3.60-3.85(1H，m)，3.76(3H，s)，4.04(2H，s)，4.21(2H，t，J＝6.6Hz)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.85-8.15(2H，m).
實(shí)施例162-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例15的化合物800mg溶于N，N-二甲基甲酰胺8ml中，在冰冷卻下加入氫化鈉(60％油懸浮液)96mg，在室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加入4-甲氧芐基氯0.41ml，在50℃再攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯50ml，用水50ml、飽和食鹽水30ml洗凈，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯0.82g。
2-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IRν(液體石蠟)cm-1；1736，1638，1614，1553，15141H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(2H，d，J＝5.5Hz)，3.66(3H，s)，3.70-4.00(8H，m)，4.17(2H，t，J＝6.6Hz)，6，50(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物450mg溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入2N氫氧化鋰水溶液2.5ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物350mg。IRν(液體石蠟)cm-1；3288，1612，1555，1514.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.18(2H，d，J＝6.8Hz)，3.70-4.10(5H，m)，3.77(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.4Hz)，4.50(1H，br-s)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.65-6.95(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.60(5H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例172-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯與實(shí)施例16的(1)相同，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，d，J＝5.5Hz)，3.60-3.95(8H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.15(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.67(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，6.75-7.00(3H，m)，7.15-7.50(5H，m)，7.85-8.10(2H，m).
實(shí)施例182-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例15的化合物800mg溶于N，N-二甲基甲酰胺8.0ml中，在冰冷卻下加入氫化鈉(60％油懸浮液)96mg，在室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加入α-氯-對(duì)二甲苯0.40ml，在50℃再攪拌3小時(shí)，并進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯50ml，用水50ml、飽和食鹽水30ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯0.90g。
2-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IRν(液體石蠟)cm-1；1736，1639，1614，1595，1551.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(6H，s)，2.93(2H，t，J＝6.7Hz)，3.06(2H，d，J＝5.0Hz)，3.50-4.00(5H，m)，3.65(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.7Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.80-8.15(2H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物608mg溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液17ml中，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液6.1ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物400mg。IRν(液體石蠟)cm-1；1620，1555，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，3.17(2H，d，J＝6.6Hz)，3.65-4.05(5H，m)，4.17(2H，t，J＝7.0Hz)，4.73(1H，br-s)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，6.95-7.60(8H，m)，7.85-8.10(2H，m).
實(shí)施例192-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯與實(shí)施例18的(1)同樣進(jìn)行得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05(2H，d，J＝5.4Hz)，3.71(1H，t，J＝5.4Hz)，3.80(1H，s)，3.92(1H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00-7.60(7H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例202-芐基-7-[2-(6-羧基二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將2-芐基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.0g溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml，在冰冷卻下加入氫化鈉(60％油懸浮液)154mg。在同溫下攪拌30分鐘后，加入1-(2-溴乙基)-6-甲氧羰基二氫吲哚1.36g，進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100ml，用水100ml、飽和食鹽水50ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-芐基-7-[2-(6-甲氧羰基二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.18g。
2-芐基-7-[2-(6-甲氧羰基二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(純的)cm-1；2949，2841，1717，1611，1587，1497.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.99(2H，t，J＝8.8Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.35-4.35(13H，m)，3.87(3H，s)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，6.90-7.20(3H，m)，7.20-7.55(6H，m).
(2)將上述(1)得到的化合物1.31g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液33ml中，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液15.3ml，在50℃攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物1.0g。IRν(液體石蠟)cm-1；3400，1693，1612，1497.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；2.96(2H，br-t，J＝8.0Hz)，3.15-3.75(3H，m)，3.80-4.50(10H，m)，6.65-7.70(11H，m).
實(shí)施例212-(4-氟芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實(shí)施例15得到的化合物1.00g溶于N，N-二甲基甲酰胺20ml，向其中加入4-氟芐基氯0.46ml，碳酸鉀0.53g和碘化鉀0.21g，在50℃攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯50ml，用水100ml、飽和食鹽水100ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-(4-氟芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯0.92g。
2-(4-氟芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IRν(液體石蠟)cm-1；1738，1639，1616，1551，15101H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，d，J＝5.0Hz)，3.55-4.00(5H，m)，3.65(3H，s)，4.18(2H，t，J＝6.8Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.80-7.15(3H，m)，7.15-7.50(5H，m)，7.80-8.15(2H，m).
(2)將上述(1)的化合物900mg溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液18ml中，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液8.9ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，用檸檬酸調(diào)至酸性后，過濾析出的結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物0.68g。IRν(液體石蠟)cm-1；3398，1614，1555，1510.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，3.15(2H，d，J＝6.4Hz)，3.45-4.00(5H，m)，4.19(2H，t，J＝6.4Hz)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.90-7.55(8H，m)，7.90-8.10(2H，m).
實(shí)施例222-(2，2-二甲基丙?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸將7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯0.60g溶于二氯甲烷6ml，在冰冷卻下加入新戊酰氯0.22ml和三乙胺0.32ml，在同溫度攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100ml，依次用10％檸檬酸水溶液50ml、飽和碳酸氫鈉水溶液50ml和飽和食鹽水50ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除溶劑。將所得殘?jiān)苡谒臍溥秽?甲醇(3∶1)的混合溶液18ml中，向其中加入1 N氫氧化鋰水溶液4.6ml，在50℃攪拌30分鐘。減壓下蒸除溶劑，向其中加入水20ml后加入檸檬酸調(diào)至酸性后，用乙酸乙酯50ml萃取。該乙酸乙酯層用飽和食鹽水30ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物0.65g。IRν(液體石蠟)cm-1；1734，1630，1612，1553.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.24(9H，s)，2.36(3H，s)，2.80-4.00(1H，br)，2.92(2H，t，J＝6.4Hz)，2.95-3.15(2H，m)，4.18(2H，t，J＝6.4Hz)，4.41，4.91(2H，ABq，J＝18.1Hz)，4.90-5.15(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，6.89(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.65(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例232-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸將實(shí)施例22的標(biāo)題化合物1.66g溶于16.6ml吡啶中，加入硼氫化鈉1.36g，在100℃攪拌4小時(shí)。加入10％檸檬酸調(diào)至酸性，用乙酸乙酯100ml萃取。該乙酸乙酯層依次用10％檸檬酸水溶液100ml和飽和食鹽水50ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到標(biāo)題化合物0.84g。IRν(液體石蠟)cm-1；3391，3279，1668，1645，1616，1597，1497.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.96(9H，s)，2.35(3H，s)，2.46，2.73(2H，ABq，J＝13.9Hz)，2.93(2H，t，J＝6.7Hz)，3.03-3.23(2H，m)，3.57-3.78(1H，m)，3.91，4.18(1H，ABq，J＝15.4Hz)，4.17(2H，t，J＝6.7Hz)，5.60-6.05(1H，br)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例242-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯將2-(2，2-二甲基丙基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯1.5g和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯2.59g溶于甲苯45ml中，加入碳酸鉀2.24g和四乙基氟化銨0.60g，在80℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液依次用水50ml和飽和食鹽水50ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除甲苯。所得殘?jiān)霉枘z柱型色層分離法純化，得到2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯2.77g。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(9H，s)，2.35，2.58(2H，ABq，J＝14.5Hz)，2.36(3H，s)，2.46(2H，t，J＝6.8Hz)，2.95-3.20(2H，m)，3.60(3H，s)，3.60-3.80(1H，m)，3.85-4.20(2H，m)，4.19(2H，t，J＝6.8Hz)，6.54(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.85-8.05(2H，m).
(2)將上述(1)的化合物5.0g溶于四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液130ml中，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液54ml，在50℃攪拌3.5小時(shí)。用6N鹽酸調(diào)至酸性，減壓下蒸除溶劑后，用乙酸乙酯200ml萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水100ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)苡谝掖?5ml中，加入水150ml，在室溫?cái)嚢柘率怪龀鼋Y(jié)晶。過濾析出結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物4.52g。
IR和1H-NMR譜與實(shí)施例23一致。
實(shí)施例252-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鹽酸鹽將實(shí)施例2的標(biāo)題化合物675mg在75％乙醇10.1ml中加熱溶解，加入6N鹽酸2.23ml，在室溫靜置2小時(shí)析出結(jié)晶。過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物625mg。IRν(液體石蠟)cm-1；3398，1734，1680，1641，1620，1587，1574，1551.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.0Hz)，3.00-3.70(2H，m)，4.19(2H，t，J＝6.0Hz)，4.25-4.75(5H，m)，4.80-6.70(2H，br)，6.70-7.05(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.77(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例262-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈉將實(shí)施例2的標(biāo)題化合物1.0g在甲醇10ml中懸浮，加入2.09N氫氧化鈉的甲醇溶液1.02ml，溶解后，在減壓下蒸除甲醇。向所得殘?jiān)屑尤胍颐?，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1.03g。IRν(液體石蠟)cm-1；1638，1589，1503.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.55-3.60(6H，m)，3.60-4.30(5H，m)，6.47(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00-7.67(8H，m)，7.67-8.05(2H，m).
實(shí)施例272-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鹽酸鹽將實(shí)施例23的標(biāo)題化合物2.1g在甲醇10.5ml中溶解，加入8.78N氯化氫的異丙醇溶液1.07ml，然后加入乙酸乙酯50ml，在室溫?cái)嚢柘挛龀鼋Y(jié)晶。過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1.03g。IRν(液體石蠟)cm-1；3362，3206，1740，1672，1612，1576，1553.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.12(9H，s)，2.37(3H，s)，2.65-3.50(6H，m)，4.21(2H，t，J＝6.5Hz)，4.40-4.80(3H，m)，4.85-6.50(2H，br)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.80-8.05(2H，m).
實(shí)施例282-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸硫酸鹽將實(shí)施例23的標(biāo)題化合物0.5g在甲醇1.25ml中溶解，加入硫酸0.3ml，然后加水16.8ml，在室溫?cái)嚢柘挛龀鼋Y(jié)晶。過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.25g。IRν(液體石蠟)cm-1；3400，1715，1650，1615，1550.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.93(9H，s)，2.36(3H，s)，2.40-3.30(6H，m)，3.75-4.45(5H，m)，4.60-6.50(2H，br)，6.70(1H，br-s)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
實(shí)施例292-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸對(duì)甲苯磺酸鹽將實(shí)施例23的標(biāo)題化合物0.5g和對(duì)甲苯磺酸0.28g在乙醇10ml中加熱溶解。在室溫?cái)嚢柘挛龀鼋Y(jié)晶后，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.3g。IRν(液體石蠟)cm-1；3047，1734，1645，1612，1514.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.07(9H，s)，2.28(3H，s)，2.36(3H，s)，2.70-3.50(6H，m)，4.21(2H，t，J＝6.5Hz)，4.40-4.80(3H，m)，6.80-7.35(5H，m)，7.35-7.65(5H，m)，7.75-8.05(2H，m)，8.40-12.00(2H，br).
實(shí)施例302-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸富馬酸鹽將實(shí)施例23的標(biāo)題化合物1.0g和富馬酸0.23g溶于甲醇5ml中，加入水5ml，在室溫?cái)嚢柘挛龀鼋Y(jié)晶。過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.94g。IRν(液體石蠟)cm-1；3500，3395，1680，1650，1625，1575，1550.1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm)；0.85(9H，s)，2.00-6.30(2H，br)，2.35(3H，s)，2.32，2.59(2H，ABq，J＝14.9Hz)，2.75-3.10(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，3.45-4.30(3H，m)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，6.61(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，s)，6.66(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
實(shí)施例312-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈣將實(shí)施例23的標(biāo)題化合物0.9g溶于乙醇9ml中，加入0.04N氫氧化鈣水溶液54ml，在室溫?cái)嚢柘挛龀鼋Y(jié)晶。過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.79g。IRν(液體石蠟)cm-1；3396，1638，1611，1556，1504.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；0.87(9H，s)，2.34(3H，s)，2.36，2.58(2H，ABq，J＝14.0Hz)，2.80-3.10(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.5Hz)，3.30-3.80(3H，m)，4.15(2H，t，J＝6.5Hz)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.05(2H，m).
按照實(shí)施例1～24合成了下列化合物。
實(shí)施例322-芐基-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3458，1682，1618，1587，1510.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.32(9H，s)，2.23(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.18(2H，d，J＝5.9Hz)，3.65-4.40(7H，m)，5.60(1H，br-s)，6.56(1H，br-s)，6.73(1H，br-d)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.55(5H，m).
實(shí)施例332-芐基-7-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3423，1616，1578，1510.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.31(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.40-4.00(4H，m)，3.39(2H，s)，4.11(2H，d，J＝6.2Hz)，6.59(1H，br-s)，6.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.80(3H，m)，7.32(5H，s).
實(shí)施例342-芐基-7-[2-(5-甲基-2-異丙基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3456，1684，1614，1576，1510.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.21(6H，m)，2.19(3H，s)，2.70-3.10(5H，m)，3.50-4.20(5H，m)，6.40-6.85(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(5H，br-s).
實(shí)施例352-丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3382，1722，1614，1554，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.10-1.95(4H，m)，2.36(3H，s)，2.75-3.40(6H，m)，3.71(2H，br-t)，3.95-4.25(4H，m)，6.57-7.57(6H，m)，7.80-8.10(3H，m).
實(shí)施例362-芐基-7-{2-[5-甲基-2-(2-甲基丙烯基)噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3443，3300，1695，1655，1622，1543，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.89(3H，s)，2.11(3H，s)，2.27(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.1Hz)，2.90-3.20(2H，m)，3.50-4.00(4H，m)，3.93(2H，s)，4.07(2H，t，J＝6.1Hz)，5.99(1H，s)，6.58(1H，s)，6.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33(5H，s).
實(shí)施例372-芐基-7-{2-[2-(3-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3442，1688，1614，1578，1508.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.23(3H，s)，2.49(2H，t，J＝6.2Hz)，2.65-2.90(4H，m)，3.05-3.30(2H，m)，3.75-4.50(8H，m)，4.90-5.20(2H，m)，5.65-6.10(1H，m)，6.58(1H，d，J＝1.7Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(5H，s).
實(shí)施例382-烯丙基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3335，1690，1618，1553，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.70-3.15(4H，m)，3.38(2H，d，J＝6.2Hz)，3.55-4.00(3H，m)，4.16(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.50(1H，br)，5.00-5.40(2H，m)，5.60-6.10(1H，m)，6.65(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
實(shí)施例397-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(2-丙炔基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3383，3306，3221，1692，1622，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.00-6.40(1H，br)，2.35(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.50-4.00(5H，m)，4.17(2H，t，J＝6.4Hz)，6.66(1H，s)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.70(3H，m)，7.85-8.05(2H，m).
實(shí)施例402-(2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3447，3342，1684，1620，1556.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.67(3H，d，J＝4.9Hz)，2.35(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.20-3.50(2H，m)，3.50-4.00(3H，m)，4.16(2H，t，J＝6.4Hz)，4.35-5.20(1H，br)，5.25-5.90(2H，m)，6.55-6.90(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.70(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
實(shí)施例412-芐基-7-[(二氫吲哚-3-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1611，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.60-2.30(2H，m)，2.80-4.20(10H，m)，3.91(2H，s)，4.20-6.00(1H，br)，6.25-7.10(7H，m)，7.33(5H，s).
實(shí)施例422-(3-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3425，1682，1612，1555.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.10-2.40(2H，m)，2.35(3H，s)，2.60-3.15(6H，m)，3.50-4.00(3H，m)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz)，4.40-5.40(1H，br)，4.85-5.25(2H，m)，5.55-6.10(1H，m)，6.50-6.85(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.70(3H，m)，7.75-8.05(2H，m).
實(shí)施例437-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-戊?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1742，1639，1611，1572，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.88(3H，br-t)，1.05-1.75(4H，m)，2.15-2.70(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.30(4H，m)，4.18(2H，br-t)，4.30-4.90(2H，m)，4.90-5.25(1H，m)，6.60-6.95(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.70(3H，m)，7.75-8.10(2H，m)，11.00-13.00(1H，br).
實(shí)施例447-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(4-戊烯?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1742，1641，1611，1570.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.15-2.70(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.30(4H，m)，4.18(2H，br-t)，4.37-5.50(5H，m)，5.60-6.15(1H，m)，6.60-6.95(2H，m)，7.09(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30-7.75(3H，m)，7.75-8.15(2H，m)，11.00-13.00(1H，br).
實(shí)施例452-(3-甲基-2-丁烯?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1738，1641，1611，1555.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.87(6H，s)，2.35(3H，s)，2.70-3.30(4H，m)，4.18(2H，br-t)，4.49(1H，d，J＝18.0Hz)，4.76(1H，d，J＝18.0Hz)，4.95-5.22(1H，m)，5.75-6.10(1H，m)，6.50-6.90(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20-7.60(3H，m)，7.60-8.05(2H，m)，11.00-13.00(1H，br).
實(shí)施例462-(3，3-二甲基丁酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1738，1639，1611，1583，1555.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.02(9H，s)，2.36(5H，s)，2.73-3.20(4H，m)，4.17(2H，t，J＝7.0Hz)，4.50(1H，d，J＝9.0Hz)，4.83(1H，d，J＝9.0Hz)，5.12(1H，t，J＝6.0Hz)，6.60-6.95(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.0Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.80-8.05(2H，m)，11.00-13.00(1H，br).
實(shí)施例472-芐基-7-甲氧-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1722，1628，1553，1520.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.36(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.8Hz)，3.10-3.35(2H，m)，3.80-4.10(3H，m)，3.75(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.8Hz)，5.80-6.20(1H，br)，6.50，6.72(2H，s，s)，7.20-7.60(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例487-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈉IRν(液體石蠟)cm-1；1609，1575，1554，1502.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.32(3H，s)，2.60-3.20(4H，m)，3.20-3.90(5H，m)，4.08(2H，br-t，J＝6.5Hz)，6.15-6.40(1H，m)，6.40-6.70(1H，m)，7.75-8.20(3H，m)，7.20-7.65(4H，m)，7.75-8.10(2H，m)，8.25-8.60(1H，m).
實(shí)施例492-芐基-7-(3-甲基-3-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1612，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.32(6H，s)，2.02(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80-3.10(2H，m)，3.40-4.00(5H，m)，3.88(2H，s)，4.10-6.00(1H，br)，6.36(1H，d，J＝2.0Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.55(10H，m).
實(shí)施例502-芐基-7-(3，3-二甲基-4-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1611，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.87(6H，s)，1.61(2H，t，J＝7.0Hz)，2.54(2H，s)，2.85-3.15(2H，m)，3.50-4.20(5H，m)，3.91(2H，s)，4.20-6.00(1H，br)，6.60(1H，br-s)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05-7.50(10H，m).
實(shí)施例512-芐基-7-(2-異丙基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1632，1585，1572，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.37(6H，d，J＝7.0Hz)，2.85-3.45(4H，m)，3.50-4.20(6H，m)，5.12(2H，s)，6.69(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.85(8H，m).
實(shí)施例522-芐基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1611，1583，1562，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.42(9H，s)，2.85-3.10(2H，br)，3.50-4.20(6H，m)，5.13(2H，s)，6.70(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(6H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.70(1H，s).
實(shí)施例532-芐基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1717，1645，1612，1553.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.43(9H，s)，2.85-3.15(2H，m)，3.50-4.15(3H，m)，3.90(2H，s)，5.11(2H，s)，6.69(1H，br-s)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.10-7.50(6H，m)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.71(1H，br-s).
實(shí)施例547-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-2-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1740，1612，1560，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.10(9H，s)，1.43(9H，s)，2.79，3.19(2H，ABq，J＝13.6Hz)，3.20-3.45(3H，m)，4.25-4.55(4H，br)，5.20(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.00(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，s).
實(shí)施例552-芐基-7-(2-異丙基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1634，1587，1570，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.37(6H，d，J＝6.8Hz)，2.90-3.15(2H，m)，3.25(1H，quintet，J＝6.8Hz)，3.50-4.30(7H，m)，5.11(2H，s)，6.69(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.50(6H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.70(1H，s).
實(shí)施例567-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈉IRν(液體石蠟)cm-1；3420，3177，1639，1558，1504.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.70-3.05(4H，m)，3.10-3.60(3H，m)，3.98(2H，br-t，J＝5.7Hz)，4.10-4.25(2H，m)，6.51(1H，br-s)，6.61(1H，br-d，J＝8.7Hz)，6.94(1H，br-d，J＝8.7Hz)，7.25-7.65(5H，m)，7.75-8.00(2H，m)，8.46(2H，d，J＝5.2Hz).
實(shí)施例577-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-[(吡啶-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈉IRν(液體石蠟)cm-1；3385，1624，1566，1504.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；2.31，2.36(3H，s，s)，2.75-3.05(2H，m)，3.05-3.30(2H，m)，4.00-4.30(2H，m)，4.50-5.30(3H，m)，6.60-6.80(2H，m)7.03(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.30-7.75(5H，m)，7.75-8.10(3H，m)，8.50-8.70(1H，m).
實(shí)施例582-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IRν(液體石蠟)cm-1；1736，1639，1612，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，d，J＝5.0Hz)，3.64(3H，s)，3.64-4.00(5H，m)，4.17(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.60(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例592-芐基-7-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3470，1684，1618，1583，1510.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.70-1.10(4H，m)，1.80-2.20(1H，m)，2.16(3H，s)，2.60-2.85(2H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.50-4.20(5H，m)，6.50-6.80(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(5H，s).
實(shí)施例602-(3-甲基-2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3447，3335，1670，1668，1622，1556，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.61(3H，s)，1.72(3H，s)，2.35(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)3.39(2H，d，J＝7.0Hz)，3.50-4.01(3H，m)，4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，4.35-5.60(1H，br)，5.25(1H，br-t)，6.67(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.70(8H，m)，7.75-8.10(2H，m).
實(shí)施例612-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1717，1614，1566，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(9H，s)，1.33(9H，s)，2.24(3H，s)，2.44，2.68(2H，ABq，J＝13.9Hz)，2.84(2H，t，J＝6.7Hz)，3.00-3.22(2H，m)，3.65(3H，t，J＝6.1Hz)，3.83，4.08(2H，ABq，J＝15.1Hz)，4.07(2H，t，J＝6.7Hz)，6.58(1H，d，J＝1.7Hz)，6.72(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-8.20(1H，br)實(shí)施例622-芐基-7-[2-(1-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3470，1682，1614，1585，1512.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，2.05-2.20(1H，m)，2.26(3H，s)，2.50-3.00(3H，m)，3.65-4.45(7H，m)，5.92(1H，br-s)，6.17(1H，d，J＝16.3Hz)，6.45-6.85(3H，m)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(5H，s).
實(shí)施例632-芐基-7-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1722，1614，1568，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(9H，s)，2.34(3H，s)，2.55(2H，s)，2.60-3.00(2H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.80-4.40(7H，m)，6.64(1H，br-s)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(5H，s)，7.80(1H，br-s).
實(shí)施例642-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯鹽酸鹽IRν(液體石蠟)cm-1；3400，1744，1676，1614，1589，1574，1553，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.12(9H，s)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.36(3H，s)，2.60-3.60(6H，m)，4.00-4.40(4H，m)，4.40-6.00(4H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.70(8H，m)，7.75-8.10(2H，m).
實(shí)施例657-(苯并呋喃-2-基甲氧)-2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1632，1587，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.00-6.50(1H，br)，2.85-3.15(2H，m)，3.50-4.10(3H，m)，3.91(2H，s)，5.16(2H，s)，6.60-7.80(8H，m)，7.33(5H，s).
實(shí)施例662-異丁酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1736，1639，1612，1504.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.02(6H，br-d)，2.35(3H，s)，2.65-3.30(5H，m)，4.00-5.30(6H，m)，6.60-6.95(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.70(8H，m)，7.70-8.10(2H，m).
實(shí)施例677-[2-(苯并呋喃-2-基)乙氧]-2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1634，1585，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.80-3.10(2H，m)，3.19(2H，br-t)，3.45-4.10(3H，m)，3.90(2H，s)，4.25(2H，br-t)，6.50-7.80(9H，m)，7.33(5H，s).
實(shí)施例687-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧]-2-己?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(3H，br-t)，1.05-1.85(9H，m)，2.15-2.55(4H，m)，2.55-3.75(4H，m)，4.00-4.90(4H，m)，5.25-5.50(1H，m)，6.40-7.10(4H，m)，7.75(1H，br-d)，8.15(1H，br-d)，8.52(1H，br-s).
實(shí)施例692-羧甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1620，1585，1556，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.70-3.15(4H，m)，3.41，3.65(2H，ABq，J＝17.5Hz)，3.70-4.00(3H，m)，4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，6.00-11.00(1H，br)，6.64(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.2Hz)，7.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20-7.70(8H，m)，7.70-8.05(2H，m).
實(shí)施例702-[3-(甲氧羰基)丙?；鵠-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1732，1652，1554，1505.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.50-3.40(7H，m)，3.65(3H，s)，4.07(2H，br-t)，4.45-5.50(3H，m)，5.60-6.20(1H，br)，6.59(1H，br-s)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例712-[3-(乙氧羰基)丙基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3375，1733，1620，1555，1505.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.76-2.15(2H，m)，2.15-2.50(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.35(6H，m)，3.60-4.40(7H，m)，5.27(1H，br-s)，6.61(1H，br-s)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例722-芐基-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1634，1614，1499.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.65-3.25(4H，m)，3.40-4.00(3H，m)，3.90(2H，s)，4.17(2H，br-t)，6.20-10.00(1H，br)，6.50-7.00(2H，m)，6.71(1H，s)，7.30-7.70(3H，m)，7.32(5H，s)，7.75-8.15(2H，m).
實(shí)施例732-(3-乙酰芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1682，1620，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.56(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.50-4.30(5H，m)，3.97(2H，s)，6.50-6.90(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-8.00(9H，m).
實(shí)施例742-(2-乙?；S基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；1668，1643，1614，1504.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.30-4.30(5H，m)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.75(7H，m)，7.75-8.10(2H，m).
實(shí)施例752-芐基-7-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IRν(液體石蠟)cm-1；3462，1680，1614，1556，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.41(3H，s)，2.83-3.20(2H，m)，3.44-4.20(5H，m)，4.91(2H，s)，6.73(1H，br-s)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(5H，s)，7.40-7.68(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
參考例12-叔丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯(1)將3，5-二碘-L-酪氨酸·2水合物25.0g懸浮于濃鹽酸250ml中，依次加入1，2-二甲氧乙烷18ml和37％福爾馬林20ml，用30分鐘升溫至75℃。向反應(yīng)液中再加入濃鹽酸120ml、1，2-二甲氧乙烷9ml和37％福爾馬林10ml，在75℃攪拌18小時(shí)。過濾析出的結(jié)晶，用1，2-二甲氧乙烷20ml洗凈，得到7-羥基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鹽酸鹽12.8g。
7-羥基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鹽酸鹽IRν(液體石蠟)cm-1；1751，1599，1578.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.00-3.30(2H，m)，4.05(2H，s)，4.30(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，7.71(1H，s).
(2)將上述(1)得到的化合物12.8g懸浮于乙醇500ml中，加入濃鹽酸10ml，回流15小時(shí)。減壓下蒸除乙醇后，加入乙酸乙酯300ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液100ml、飽和食鹽水100ml洗凈。干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯，得到7-羥基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯11.11g。
7-羥基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.00(2H，m)，3.30-4.10(5H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.46(1H，s).
(3)將10％Pd-C350mg懸浮于甲醇60ml中，向其中加入三乙胺2.0ml和上述(2)得到的化合物2.80g，在室溫，在29.4×104Pa(3.0kgf/cm2)進(jìn)行3小時(shí)催化氫化。過濾除去Pd-C，減壓下蒸除甲醇。向所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?00ml，用飽和食鹽水100ml洗凈。干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。得到7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.14g。
7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液體石蠟)cm-1；1732，1607，1516.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.10(3H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.97(2H，s)，4.05-4.20(4H，m)，6.43(1H，s)，6.50-6.80(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz).
(4)將上述(3)得到的化合物1.13g溶于四氫呋喃20ml，加入二碳酸二叔丁基酯1.50g，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯30ml，用飽和食鹽水20ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)弥蜕珜臃蛛x法純化，得到標(biāo)題化合物1.51g。IRν(液體石蠟)cm-1；3260，1756，1671，1615，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(1H，d，J＝15.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.65(1H，d，J＝15.5Hz)，5.00-6.00(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz).
參考例22-叔丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯與參考例1同樣進(jìn)行得到標(biāo)題化合物。IRν(液體石蠟)cm-1；3261，1755，1672，1614，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，3.63(3H，s)，4.40(1H，d，J＝16.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.66(1H，d，J＝16.5Hz)，5.60-6.60(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz).
參考例32-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯向二氯甲烷200ml中加入2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醇20g和三乙胺19.2ml，在0℃向其中滴加入甲磺酰氯9.52ml后，在同溫度攪拌15分鐘。用10％檸檬酸水溶液200ml、飽和碳酸氫鈉水溶液100ml和飽和食鹽水100ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除二氯甲烷。所得殘?jiān)弥蜕珜臃蛛x法純化，得到標(biāo)題化合物21.45g。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.53(3H，s)，2.94(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.52(2H，t，J＝7.0Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
參考例42-芐基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯將參考例1(3)得到的化合物8.1g溶于N，N-二甲基甲酰胺80ml中，向其中加入三乙胺2.0ml和芐基溴4.57ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水500ml，用乙酸乙酯200ml萃取2次。合并乙酸乙酯層用飽和食鹽水500ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)弥蜕珜臃蛛x法純化，得到標(biāo)題化合物10.46g。IRν(液體石蠟)cm-1；3410，1717，1624，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，3.06(2H，d，J＝5.0Hz)，3.66(1H，t，J＝5.0Hz)，3.78(2H，s)，3.90(2H，s)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝2.0Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(5H，m).
參考例52-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇甲磺酸酯(1)將2-(甲基氨基)乙醇3.5ml溶于四氫呋喃150ml中，加入二碳酸二叔丁基酯12.5g，在室溫?cái)嚢?0分鐘。在減壓下蒸除四氫呋喃，所得殘?jiān)弥蜕珜臃蛛x法純化，得到2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇6.35g。
2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇IRν(純的)cm-1；3423，2976，2934，2882，1674.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.43(9H，s)，2.89(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.8Hz)，3.67(2H，t，J＝5.8Hz)，4.00-6.00(1H，br).
(2)將上述(1)得到的化合物505mg溶于二氯甲烷20ml，加入三乙胺0.5ml和甲磺酰氯0.25ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入二氯甲烷30ml，用飽和食鹽水20ml洗凈干燥(Na2SO4)。減壓下蒸除二氯甲烷，得到標(biāo)題化合物720mg。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.46(9H，s)，2.94(3H，s)，3.01(3H，s)，3.54(2H，t，J＝5.5Hz)，4.33(2H，t，J＝5.5Hz).
參考例61-(2-溴乙基)二氫吲哚向1，2-二溴乙烷5 8.0ml中加入二氫吲哚5.0g和三乙胺28.7ml，在90℃攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯200ml，用飽和食鹽水400ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)弥蜕珜臃蛛x法純化，得到標(biāo)題化合物4.09g。IRν(純的)cm-1；2924，2845，1607，1489.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.99(1H，t，J＝8.4Hz)，3.45(1H，t，J＝8.4Hz)，3.49(4H，s)，6.40-6.75(2H，m)，6.90-7.20(2H，m).
參考例71-(2-溴乙基)-6-甲氧羰基二氫吲哚向1，2-二溴乙烷15.7ml中加入6-甲氧羰基二氫吲哚2.41g和三乙胺7.8ml，在90℃攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯150ml，用飽和食鹽水300ml洗凈干燥(Na2SO4)后，減壓下蒸除乙酸乙酯。所得殘?jiān)弥蜕珜臃蛛x法純化，得到標(biāo)題化合物1.71g。IRν(純的)cm-1；1713，1611，1499.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.03(1H，t，J＝8.4Hz)，3.53(1H，t，J＝8.4Hz)，3.53(4H，s)，3.88(3H，s)，6.00-6.20(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz).
試驗(yàn)例1降低血糖作用(方法A)從作為胰島素抵抗性引起糖尿病發(fā)病，顯示高血糖和高胰島素血癥的自然糖尿病模型的雄性KK-A’小鼠的尾靜脈在非絕食條件下采血，使用市售的測(cè)定試劑盒(葡萄糖CII-試驗(yàn)和光，和光純藥制)測(cè)定血漿中的葡萄糖。以每組5只將其分為對(duì)照組和給藥組，使各組血漿中葡萄糖的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差基本相等。從第二天開始，將各被驗(yàn)化合物懸浮或溶于5％阿拉伯膠溶液中，對(duì)給藥組連續(xù)口服給藥4天。對(duì)照組用5％阿拉伯膠溶液口服給藥。最后給藥約24小時(shí)后，在非絕食狀態(tài)下從尾靜脈采血，測(cè)定血漿中的葡萄糖值。通過下式求出血糖降低率。結(jié)果如表1所示。
血糖降低率(％)＝[(對(duì)照組的血漿葡萄糖平均值-被驗(yàn)化合物給藥組的血漿葡萄糖平均值)/對(duì)照組的血漿葡萄糖平均值]×100
表1降低血糖作用(方法A)

試驗(yàn)例2降低血糖作用(方法B)從作為胰島素抵抗性引起糖尿病發(fā)病，顯示高血糖和高胰島素血癥的自然糖尿病模型的雄性KK-A’小鼠的尾靜脈在非絕食條件下采血，使用市售的測(cè)定試劑盒(葡萄糖CII-試驗(yàn)和光，和光純藥制)測(cè)定血漿中的葡萄糖。以每組5只將其分為對(duì)照組和給藥組，使各組血漿中葡萄糖的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差基本相等。從第二天開始，在粉末飼料(CE-2、クレア)中混合各被驗(yàn)化合物0.1(W/W)％，用混合飼料給藥4天。對(duì)照組用通常的粉末飼料喂養(yǎng)。第5天，在非絕食狀態(tài)下從尾靜脈采血，測(cè)定血樣中的葡萄糖值。通過下式求出血糖降低率。結(jié)果如表2所示。
血糖降低率(％)＝[(對(duì)照組的血漿葡萄糖平均值-被驗(yàn)化合物給藥組的血漿葡萄糖平均值)/對(duì)照組的血漿葡萄糖平均值]×100表2 降低血糖作用(方法B)

試驗(yàn)例3 降低甘油三酯作用從作為胰島素抵抗性引起糖尿病發(fā)病，顯示高血糖和高胰島素血癥的自然糖尿病模型的雄性KK-A’小鼠的尾靜脈在非絕食條件下采血，使用市售的測(cè)定試劑盒(甘油三酯G-試驗(yàn)和光，和光純藥制)測(cè)定血漿中的甘油三酯。以每組5只將其分為對(duì)照組和給藥組，使各組血漿中甘油三酯的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差基本相等。從第二天開始，將各被驗(yàn)化合物懸浮或溶于5％阿拉伯膠溶液中，對(duì)給藥組連續(xù)口服給藥4天。對(duì)照組用5％阿拉伯膠溶液口服給藥。最后給藥約24小時(shí)后，在非絕食狀態(tài)下從尾靜脈采血，測(cè)定血漿中的甘油三酯值。通過下式求出甘油三酯降低率。結(jié)果如表3所示。
甘油三酯降低率(％)＝[(對(duì)照組的血漿甘油三酯平均值-被驗(yàn)化合物給藥組的血漿甘油三酯平均值)/對(duì)照組的血漿甘油三酯平均值]×100表3 降低甘油三酯作用

試驗(yàn)例4在胰島素抵抗性糖尿病小鼠中降低血糖和胰島素的作用使用作為胰島素抵抗性引起糖尿病發(fā)病，顯示高血糖和高胰島素血癥的自然糖尿病模型的雄性KK-A’小鼠研究胰島素抵抗性改善作用。從12周齡雄性KK-A’小鼠的尾靜脈在非絕食條件下采血，使用市售的測(cè)定試劑盒(葡萄糖CII-試驗(yàn)和光，和光純藥制)測(cè)定血漿中的葡萄糖。以每組5只將其分為對(duì)照組和給藥組，使各組血漿中葡萄糖和體重的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差基本相等。對(duì)于給藥組，從第二天開始，將用懸浮于5％阿拉伯膠中的各被驗(yàn)化合物以10mg/kg，1天1次，給藥4天。對(duì)照組用5％阿拉伯膠溶液口服給藥。最后給藥約24小時(shí)后，在非絕食狀態(tài)下從尾靜脈采血，測(cè)定血樣中的葡萄糖和胰島素濃度。結(jié)果如表4所示。
即，各被驗(yàn)化合物以10mg/kg就可降低血漿中的葡萄糖，同時(shí)減少血漿中的胰島素濃度。被驗(yàn)化合物并不是通過分泌胰島素作用，而是通過增強(qiáng)對(duì)胰島素的感受性作用(改善胰島素抵抗性作用)使血糖降低的，進(jìn)而顯示改善高胰島素血癥。
表4 降低血糖和胰島素作用

試驗(yàn)例5 促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞中甘油三酯蓄積的作用除去80％融合狀態(tài)的3T3-L1細(xì)胞的培養(yǎng)基，用0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液剝離細(xì)胞。加入5％FBS-DMEM(與除去的培養(yǎng)基等量)，將所得細(xì)胞懸浮液在25℃，100×g離心分離1分鐘，使細(xì)胞沉淀除去上清液。將細(xì)胞再懸浮于適量的5％FBS-DMEM培養(yǎng)基中，統(tǒng)計(jì)細(xì)胞數(shù)。用5％FBS-DMEM培養(yǎng)基配制成1×105細(xì)胞/ml，在24孔培養(yǎng)板中每孔注入1ml。在37℃，5％CO2換氣條件下培養(yǎng)2天，確認(rèn)為后融合狀態(tài)，將培養(yǎng)上清液用含有0.5mM-IBMX的培養(yǎng)基交換培養(yǎng)2天后，用含有10ng/ml胰島素和10-7M被驗(yàn)化合物的培養(yǎng)基交換，再培養(yǎng)4天。除去培養(yǎng)上清液后，將細(xì)胞用0.1％SDS溶液溶解，測(cè)定甘油三酯的量。通過下式求出由于被驗(yàn)化合物的胰島素增強(qiáng)作用引起的甘油三酯蓄積率(％)。所得結(jié)果如表5所示。
×100表5 甘油三酯蓄積促進(jìn)作用

發(fā)明的效果本發(fā)明的雜環(huán)化合物[I]及其藥學(xué)上可接受的鹽，顯示優(yōu)秀的降低血糖和血脂作用、改善胰島素抵抗性作用和PPAR活化作用，作為抗高血糖劑、抗高血脂劑、胰島素抵抗性改善劑、糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、抗炎劑、PPAR介導(dǎo)疾病的預(yù)防·治療劑和X綜合癥的預(yù)防·治療劑是有用的。即，在糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、高血糖癥、胰島素抵抗性耐糖功能不全引起的疾病、胰島素抵抗性引起的疾病、肥胖癥、炎癥、PPAR介導(dǎo)的疾病和X綜合癥的治療和預(yù)防中是有用的。本發(fā)明的雜環(huán)化合物[I]與目前使用的胰島素抵抗性改善劑有效成分化合物具有完全不同的結(jié)構(gòu)，通過提供該化合物，使抗高血糖劑、抗高血脂劑、胰島素抵抗性改善劑、糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、抗炎劑、PPAR介導(dǎo)疾病的預(yù)防·治療劑和X綜合癥的預(yù)防·治療劑具有多樣性，選擇范圍更廣。
本申請(qǐng)是以在日本第345543/1999號(hào)和第295108/2000號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)為基礎(chǔ)的，其內(nèi)容全都包括在本說明書中。
權(quán)利要求
1.通式[I]所示雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 (式中，R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可具有取代基的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的雜環(huán)烷基或-COR4(式中，R4表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的鏈烯基、可具有取代基的芳基烷基或可具有取代基的雜環(huán)殘基)，R3表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基)。
2.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可具有取代基的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳基烷基)，R3表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，且Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基。
3.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)烷基或-COR4(式中，R4表示烷基、鏈烯基或芳基)，R3表示氫原子或低級(jí)烷氧基，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，且Y表示芳基或可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基。
4.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，R1表示氫原子或低級(jí)烷基，R2表示氫原子、烷基、環(huán)烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示烷基或芳基)，R3表示氫原子，A表示單鍵或＞N-R5(式中，R5表示低級(jí)烷基)，B表示低級(jí)亞烷基，且Y表示可具有取代基的芳香族雜環(huán)殘基。
5.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，Y-A-是 (式中，RA表示異丙基或叔丁基，RB表示異丙基或叔丁基，RC表示異丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基、3-丁烯基、環(huán)丙基、1-丁烯基或2，2-二甲基丙基)。
6.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，Y-A-是 (式中，RA表示異丙基或叔丁基，RB表示異丙基或叔丁基，RC表示異丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基或3-丁烯基)。
7.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，Y-A-是
8.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式[I]中，Y-A-是
9.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式[I]的雜環(huán)化合物是下述化合物(1)～(67)中的任一個(gè)(1)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-乙?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-己酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-異丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-環(huán)己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-苯甲?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(11)2-芐基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(12)2-芐基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(13)2-芐基-7-[2-(二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(14)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(15)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(16)2-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(17)2-(4-甲氧芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(18)2-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(19)2-(4-甲基芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(20)2-芐基-7-[2-(6-羧基二氫吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(21)2-(4-氟芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(22)2-(2，2-二甲基丙?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(23)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(24)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(25)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(26)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-異丙基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(27)2-丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(28)2-芐基-7-{2-[5-甲基-2-(2-甲基丙烯基)噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(29)2-芐基-7-{2-[2-(3-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(30)2-烯丙基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(31)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(2-丙炔基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(32)2-(2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(33)2-芐基-7-[(二氫吲哚-3-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(34)2-(3-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(35)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-戊?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸、(36)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(4-戊烯?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(37)2-(3-甲基-2-丁烯?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(38)2-(3，3-二甲基丁?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(39)2-芐基-7-甲氧-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸、(40)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(41)2-芐基-7-(3-甲基-3-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(42)2-芐基-7-(3，3-二甲基-4-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(43)2-芐基-7-(2-異丙基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(44)2-芐基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(45)2-芐基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(46)7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-2-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(47)2-芐基-7-(2-異丙基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(48)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(49)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-[(吡啶-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(50)2-芐基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(51)2-芐基-7-[2-(2-環(huán)丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5 2)2-(3-甲基-2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5 3)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(54)2-芐基-7-[2-(1-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(55)2-芐基-7-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(56)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(57)7-(苯并呋喃-2-基甲氧)-2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(58)2-異丁酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(59)7-[2-(苯并呋喃-2-基)乙氧]-2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(60)7-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧]-2-己?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(61)2-羧甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(62)2-[3-(甲氧羰基)丙?；鵠-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(63)2-[3-(乙氧羰基)丙基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(64)2-芐基-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸、(65)2-(3-乙酰芐基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(66)2-(2-乙?；S基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸、和(67)2-芐基-7-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
10.如權(quán)利要求9所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式[I]的雜環(huán)化合物是上述化合物(1)～(47)中的任一個(gè)。
11.如權(quán)利要求9所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式[I]的雜環(huán)化合物是上述化合物(1)～(21)中的任一個(gè)。
12.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種藥物選自由抗高血糖劑、抗高血脂劑、胰島素抵抗性改善劑、糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、抗炎劑、PPAR介導(dǎo)疾病的預(yù)防·治療劑和X綜合癥的預(yù)防·治療劑形成的組，含有權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種抗高血糖劑，其含有如權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種抗高血脂癥劑，其含有如權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種胰島素抵抗性改善劑，其含有如權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種糖尿病并發(fā)癥治療藥，其含有如權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種糖尿病治療藥，其含有如權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
通式[I](式中，R
文檔編號(hào)C07D413/14GK1402712SQ00816511
公開日2003年3月12日 申請(qǐng)日期2000年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者松井博, 小林英夫, 小豆?jié)芍? 笠井正恭, 吉見彰久, 白波瀨弘明 申請(qǐng)人:京都藥品工業(yè)株式會(huì)社