作為lrrk2調(diào)節(jié)劑的氨基嘧啶衍生物的制作方法
【專利摘要】式(I)的化合物或其藥用鹽，其中A，X，R1，R2，R3和R4如本文所定義。還公開了制備該化合物的方法和使用所述化合物用于治療與LRRK2受體相關(guān)的疾病如帕金森病的方法。
【專利說明】作為LRRK2調(diào)節(jié)劑的氨基嘧啶衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)LRRK2的功能并且可用于治療LRRK2介導(dǎo)的疾病和病癥如帕金森病的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)變性疾病如帕金森病、雷維小體(Lewy body)癡呆和亨廷頓病影響數(shù)百萬個(gè)體。帕金森病是一種慢性、進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙，大約每1000個(gè)人中有一個(gè)遭受該病的痛苦，其中遺傳性帕金森病占所有患者的5-10%。帕金森病由中腦多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)展性損失引起，使得患者具有受損的指揮和控制他們的行動(dòng)的能力。原發(fā)性帕金森病癥狀是發(fā)抖、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲鈍和受損的平衡力。許多帕金森病患者還經(jīng)歷其他癥狀如情緒變化、記憶喪失、說話問題和睡眠障礙。
[0003]編碼富亮氨酸重復(fù)激酶2蛋白(LRRK2)的基因已被鑒別出與遺傳性帕金森病相關(guān)(Paisan-Ruiz 等，Neuron, Vol.44 (4), 2004, pp595_600 ；Zimprich 等，Neuron,Vol.44 (4)，2004，601-607)。體外研究表明，相比于野生型，帕金森病相關(guān)的突變導(dǎo)致增高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率(Guo等,Experimental Cell Research,Vol.313 (16)，2007，pp.3658-3670)?？?LRRK2抗體已被用來標(biāo)記與帕金森病相關(guān)的腦干Lewy體和與Lewis體癡呆相關(guān)的皮質(zhì)抗體,表明LRRK2可以在Lewie體形成和與這些疾病相關(guān)的發(fā)病機(jī)制中起重要作用(Zhou等，Molecular Degeneration, 2006,1:17doi:10.1186/1750-1326-1-17)。LRRK2還已被鑒別為潛在地與升高的對(duì)克羅恩氏病的易感性和對(duì)麻風(fēng)病的易感性相關(guān)的基因(Zhang等，New England J.Med.Vol.361(2009)pp.2609-2618)。
[0004]LRRK2也與以下相關(guān):輕度認(rèn)知受損向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)變(W02007/149789)；L-多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙(Hurley 等，Eur.J.Neurosc1., Vol.26, 2007, pp.171-177 ;與神經(jīng)元前體分化相關(guān)的CNS障礙(Milosevic等，Neurodegen.，Vol.4,2009, p.25);癌癥如腎癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病(W02011/038572);乳突狀腎癌和甲狀腺癌(Looyenga 等，www.pnas.0rg/cgi/doi/10.1073/Dnas.1012500108);多發(fā)性骨髓瘤(Chapman 等,Nature Vol.471, 2011, pp.467-472);肌萎縮側(cè)索硬化(Shtilbans等，Amyotrophic Lateral Sclerosis " Early 0nline2011, pp.1-7);類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Nakamura 等,DNA Res.Vol.13(4),2006, pp.169-183)；以及脊椎強(qiáng)直(ankylosingspondylytis)(Danoy 等，PLoS Genetics, Vol.6(12)，2010, e1001195, pp.1-5)。
[0005]因此，有效調(diào)節(jié)LRRK2活性的化合物和組合物可以提供對(duì)于以下疾病的治療:神經(jīng)變性疾病如帕金森病和Lewie小體癡呆，CNS障礙如阿爾茨海默病和L-多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙，癌癥如腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多發(fā)性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻風(fēng)病、克勞恩氏病、肌萎縮側(cè)索硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊椎強(qiáng)直。特別地，需要具有LRRK2親和力的化合物，該化合物相對(duì)于其他激酶如JAK2對(duì)于LRRK2是選擇性的，并且其可以提供用于治療神經(jīng)變性疾病如帕金森病的有效藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供式I化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物:
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-NH-或-O-。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是Cu烷基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是:鹵代；鹵代-CV6烷基；或氰基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氯、三氟甲基或氰基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是三氟甲基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是鹵代或Cu烷氧基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是鹵代或甲氧基。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是鹵代或Cu烷氧基。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是鹵代或甲氧基。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是:氧代；C1-6烷基；或-C(O)-NRbRc。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中每個(gè)R6獨(dú)立地為:(^_6烷基、羥基-C^6烷基、C^6烷氧基-C^6烷基、雜環(huán)基、氧代或-C(O)-NRbRc^
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IIa或IIb的化合物:
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是O或I。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-C(R7)2-。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-NR8-。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-O-。
18.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z不存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組: 7-氯-4-甲基-8-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氫苯并[f][l，4]氧氮雜萆-5 (2H)_ 酮， 5-甲氧基-N，N-二甲基-6-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃_2_甲酰胺， 5-氯-3-甲基-6-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[d] Of唑-2(3H)_ 酮， N2-(6-氯-2-甲基苯并[d] _唑-5-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， 5-甲氧基-2-甲基-6-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮， 6-氯-5-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮， 6-氯-2-甲基-5- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮，2-環(huán)丙基-4-甲氧基-5-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮， 4-甲氧基-2-甲基-5-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮，5-氯-6-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯并[d] 口惡挫-2(3H)_酮， 5-氯-6-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)_酮， 7-甲氧基-2-甲基-6-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氫異喹啉-1 (2H)-酮， 7-甲氧基-2-甲基-6-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)二氮雜萘-1(2H)-酮， 2-乙基-4-甲氧基-5-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮， 2-(2-羥基丙-2-基)-4-甲氧基-5-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶_2_基氨基)異吲哚啉-1-酮， 4-甲氧基-5-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)異吲哚啉-1-酮， 6-甲氧基-2-甲基-5-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮， (5-氯-1-甲基-6- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)(嗎啉代)甲酮， 2- (2-羥基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-5- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶_2_基氨基)異吲哚啉-1-酮， 5-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2- (2-羥基-2-甲基丙基)_6_甲氧基異吲哚啉-1-酮， 6-甲氧基-5-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)異吲哚啉-1-酮， 5-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-6-甲氧基-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)異吲哚啉-1-酮， 5-氯-N，N，1-三甲基-6-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-甲酰胺， (5-氯-1-甲基-6- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮， (5-氯-6- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-引哚-3-基)(嗎啉代)甲酮， (5-甲氧基-1-甲基-6-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)(嗎啉代)甲酮， (5-氯-1-甲基-6- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮， (5-氯-1-甲基-6- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮， 4-甲氧基-2-甲基-5-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮，(5-甲氧基-6-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯并呋喃-3-基)(嗎啉代)甲酮， 5-甲氧基-N，N-二甲基-6-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺， (lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚_5_基(5-氯-1-甲基-6-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮， 7-((5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-2，2，4-三甲基-2!1-苯并[b] [1,4] _嗪-3(4!1)-酮， 6-甲氧基-2，2，4-三甲基-7-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-3 (4H)-酮， 2-(7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉_6_基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-甲腈，和 5-氯-1，3-二甲基-6-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮。
20.一種組合物,所述組合物包含: (a)藥用載體；和 (b)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物。
21.一種用于治療帕金森病的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物向需要其的受治者給藥。
22.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的式I化合物，其用于預(yù)防或治療帕金森病。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于預(yù)防或治療帕金森病。
24.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療帕金森病。
25.如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK103958498SQ201280058449
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月29日
【發(fā)明者】查爾斯·貝克-格倫, 馬克·錢伯斯, 布賴恩·K·尚, 安東尼·埃斯特拉德, 扎卡里·凱文·斯威尼 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司