可用作sgc刺激劑的2-芐基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑類的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了2-芐基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑類。它們可用作sGC的刺激劑，尤其是非NO依賴性、血紅素依賴性刺激劑。這些化合物可用于治療、預防或管理本文所公開的各種障礙。
【專利說明】可用作SGC刺激劑的2-芐基、3-(嘧啶-2-基）取代的口比 唑類
[0001] 優(yōu)先權申請的交叉引用
[0002] 本專利申請要求2011年12月27日提交的美國臨時專利申請No.61/580, 439和 2012年6月1日提交的美國臨時專利申請No. 61/654,580的優(yōu)先權，這些臨時專利申請的 公開內容以引用方式并入本文。

【技術領域】
[0003] 本公開涉及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC)的刺激劑，其藥物制劑，及其單獨地或與 一種或多種另外的劑相組合來治療和/或預防其中一氧化氮（N0)濃度增加或環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP)濃度增加可能是理想的各種疾病的用途。

【背景技術】
[0004] 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC)是活體內一氧化氮（N0)的主要受體。可經由N0依 賴性和非N0依賴性機制激活sGC。響應于這種激活，sGC將GTP轉化為第二信使環(huán)狀 GMP(cGMP)。cGMP水平的增加進而調節(jié)包括蛋白激酶、磷酸二酯酶（PDE)和離子通道的下游 效應子的活性。
[0005] 在體內，N0通過多種一氧化氮合酶（N0S)由精氨酸和氧合成以及通過無機硝酸鹽 的連續(xù)還原合成。已鑒定出三種不同的N0S同工型：在經激活的巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)的誘導型 N0S(iN0S或NOS II);參與神經傳遞和長時程增強的組成型神經元型N0S(nN0S或NOS I); 以及調節(jié)平滑肌松弛和血壓的組成型內皮型N0S(eN0S或NOS III)。
[0006] 實驗和臨床證據表明，內生N0的生物利用率和/或對內生N0的反應性的降低會 促使心血管、內皮、腎臟和肝臟疾病以及勃起功能障礙和其他性功能障礙（例如，女性性功 能障礙或陰道萎縮）的發(fā)生。具體地講，N0信號傳導通路在包括例如系統(tǒng)性高血壓和肺高 血壓、心力衰竭、心絞痛、中風、血栓形成和其他血栓栓塞性疾病、外周動脈疾病、肝、肺或腎 纖維化以及動脈粥樣硬化的心血管疾病中發(fā)生改變。
[0007] sGC刺激劑還可用于治療脂質相關障礙，諸如血脂異常、血膽脂醇過多、高甘油三 酯血癥、谷固醇血癥、脂肪性肝病和肝炎。
[0008] 肺高血壓（PH)是這樣一種疾病，其特征在于肺血管（肺動脈、肺靜脈和肺毛細血 管）中的血壓持續(xù)升高，這會導致右心肥大，最終導致右心衰竭和死亡。在PH中，N0和諸如 前列環(huán)素的其他血管舒張劑的生物活性降低，而內源性血管收縮劑如內皮素的產生增多， 從而導致肺血管收縮過度。sGC刺激劑已被用來治療PH，因為它們促進平滑肌松弛，其導致 血管舒張。
[0009] 非N0依賴性sGC刺激劑的治療還促進健康家兔、大鼠和人的陰莖海綿體中的平滑 肌松弛，從而導致陰莖勃起，這表明sGC刺激劑可用于治療勃起功能障礙。
[0010] 非N0依賴性的血紅素依賴性sGC刺激劑（諸如本文所公開的那些）具有若干重 要的區(qū)別特征，包括它們的活性非常依賴于還原態(tài)血紅素輔基（reduced prosthetic heme moiety)的存在性，與NO組合時較強的協(xié)同酶激活，以及通過獨立于NO直接刺激sGC而對 cGMP合成的刺激。芐基吲唑化合物YC-1是最早被鑒定出來的sGC刺激劑。此后已開發(fā)出 具有改善的效能和對sGC的特異性的另外的sGC刺激劑。這些化合物已被證明能產生抗凝 集、抗增殖和血管舒張效應。
[0011]因為以非N0依賴性方式刺激sGC的化合物與其他目前的替代療法相比提供了相 當大的優(yōu)勢，因此有必要開發(fā)新型sGC刺激劑。它們可能用于預防、管理和治療諸如以下障 礙：肺高血壓、動脈高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、炎癥、血栓形成、腎纖維化和衰竭、肝 硬化、肺纖維化、勃起功能障礙、女性性喚起障礙和陰道萎縮以及其他心血管疾?。凰鼈冞€ 可能用于預防、管理和治療脂質相關障礙。


【發(fā)明內容】

[0012] 本發(fā)明涉及表I中所示的化合物及其藥學上可接受的鹽。
[0013] 表 I

【權利要求】
1. 一種表I中所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
2. -種治療受試者的疾病、健康狀況或障礙的方法，包括向需要所述治療的受試者施 用治療有效量的權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述疾病、健康狀 況或障礙為： (a) 選自以下的外周、肺、肝、肝臟、心或腦血管/內皮障礙/病癥： ?與高血壓和冠脈血流量降低相關的障礙；頑固性高血壓；糖尿病高血壓；充血性心 力衰竭；舒張或收縮功能障礙；冠狀動脈供血不足；心律失常； ?血栓栓塞障礙和局部貧血；穩(wěn)定或不穩(wěn)定的心絞痛； ?外周動脈疾病、外周閉塞性動脈疾??； ?肺/呼吸病癥，諸如肺高血壓、肺動脈高血壓及相關的肺血管重構、肺張力亢進、原 發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發(fā)性肺高血壓、毛細血管前肺高血壓、 特發(fā)性肺高血壓、血栓性肺動脈病、致叢性肺動脈?。? ?與以下相關或有關的肺高血壓：左心室功能障礙、低氧血癥、二尖瓣疾病、縮窄性心 包炎、主動脈狹窄、心肌病、縱隔纖維化、肺纖維化、肺靜脈畸形引流、肺靜脈閉塞性疾病、肺 血管炎、膠原血管病、先天性心臟病、肺靜脈高血壓、間質性肺疾病、睡眠呼吸紊亂、睡眠呼 吸暫停、肺泡通氣不足病癥、長期暴露于高海拔、新生兒肺部疾病、肺泡毛細血管發(fā)育不良、 鐮狀細胞病、其他凝血障礙、慢性血栓栓塞、肺栓塞、結締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、肉狀瘤 病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺氣腫、慢性支氣管炎、肺毛細血管血管瘤??；組織細胞增生癥 X、淋巴管瘤病和肺血管受壓迫；動脈硬化疾病或病癥和炎癥； ?與代謝綜合征相關的心血管疾?。恢|相關障礙；脂肪性肝病，和肝炎； ?與慢性肝病、肝纖維化、肝星狀細胞激活、肝纖維膠原和總膠原累積相關的肝硬化； 和泌尿生殖系統(tǒng)障礙，諸如腎纖維化和由慢性腎病或機能不全導致的腎衰竭；前列腺肥大； 以及 (b) 性功能障礙或病癥。
3. 根據權利要求2所述的方法，其中與高血壓和冠脈血流量降低相關的所述障礙為急 性和慢性冠脈血壓升高、動脈高血壓以及由心臟和腎并發(fā)癥導致的血管障礙。
4. 根據權利要求3所述的方法，其中所述心臟和腎并發(fā)癥為心臟病、中風、腦缺血和腎 衰竭。
5. 根據權利要求2所述的方法，其中所述血栓栓塞障礙和局部貧血為心肌梗塞、中風 和短暫性缺血發(fā)作（TIA)。
6. 根據權利要求2所述的方法，其中所述肺/呼吸病癥為肺高血壓、肺動脈高血壓、肺 血管重構、肺張力亢進、原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發(fā)性肺高血 壓、毛細血管前肺高血壓、特發(fā)性肺高血壓、血栓性肺動脈病和致叢性肺動脈病。
7. 根據權利要求6所述的方法，其中所述肺血管重構是與局部血栓形成或右心肥大相 關的肺血管變化。
8. 根據權利要求2所述的方法，其中所述肺栓塞是由于腫瘤、寄生蟲或外來物所致，并 且所述肺血管受壓迫是由于腺病、腫瘤或纖維性縱隔炎所致。
9. 根據權利要求2所述的方法，其中所述動脈硬化疾病或病癥為動脈粥樣硬化和再狹 窄。
10. 根據權利要求9所述的方法，其中所述動脈粥樣硬化與內皮損傷、血小板和單核細 胞粘附和/或聚集、或平滑肌增殖和/或遷移相關；其中所述再狹窄在溶栓治療、經皮經腔 血管成形術（PTA)、經皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA)和/或旁路術后發(fā)生。
11. 根據權利要求2所述的方法，其中所述代謝綜合征為肥胖癥、血脂異常、糖尿病或 高血壓，并且其中所述脂質相關障礙為血脂異常、血膽脂醇過多、高甘油三酯血癥和谷固醇 血癥。
12. 根據權利要求2所述的方法，其中所述慢性腎病或機能不全是由于組織損傷、進行 性硬化或腎小球腎炎的蓄積和/或沉積所致。
13. 根據權利要求2所述的方法，其中所述性功能障礙或病癥是勃起功能障礙、女性性 功能障礙、陰道萎縮和失禁。
14. 根據權利要求13所述的方法，其中所述女性性功能障礙是女性性喚起障礙。
15. 根據權利要求2所述的方法，其中所述疾病、健康狀況或障礙為： (a) 選自以下的外周或心血管障礙或健康狀況： 肺高血壓、肺動脈高血壓及相關的肺血管重構、局部化肺血栓形成、右心肥大、肺張力 亢進、原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發(fā)性肺高血壓、毛細血管前肺 高血壓、特發(fā)性肺高血壓、血栓性肺動脈病、致叢性肺動脈??；與以下方面相關或有關的肺 高血壓：左心室功能障礙、低氧血癥、二尖瓣疾病、縮窄性心包炎、主動脈狹窄、心肌病、縱隔 纖維化、肺纖維化、肺靜脈畸形引流、肺靜脈閉塞性疾病、肺血管炎、膠原血管病、先天性心 臟病、肺靜脈高血壓、間質性肺疾病、睡眠呼吸紊亂、呼吸暫停、肺泡通氣不足病癥、長期暴 露于高海拔、新生兒肺部疾病、肺泡毛細血管發(fā)育不良、鐮狀細胞病、其他凝血障礙、慢性血 栓栓塞、肺栓塞、結締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、肉狀瘤病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺氣腫、 慢性支氣管炎、肺毛細血管血管瘤病；組織細胞增生癥X、淋巴管瘤病和肺血管受壓迫； (b) 肝硬化；或 (c) 選自以下的泌尿生殖系統(tǒng)障礙：腎纖維化、由慢性腎病或機能不全導致的腎衰竭、 勃起功能障礙或女性性功能障礙。
16. 根據權利要求15所述的方法，其中所述疾病、健康狀況或障礙為：肺高血壓、肺動 脈高血壓及相關的肺血管重構、局部肺血栓形成、右心肥大、肺張力亢進、原發(fā)性肺高血壓、 繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發(fā)性肺高血壓、毛細血管前肺高血壓、特發(fā)性肺高血 壓、血栓性肺動脈病、致叢性肺動脈病或慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、腎纖維化、由慢性腎病 或機能不全導致的腎衰竭、勃起功能障礙或女性性功能障礙。
17. 根據權利要求16所述的方法，其中所述疾病、健康狀況或障礙為： 高血壓、頑固性高血壓、糖尿病高血壓、肺高血壓（ph)、肺動脈高血壓、與coro相關的 PH、慢性氣流阻塞、哮喘或肺纖維化、血栓形成、栓塞、血栓栓塞障礙、動脈粥樣硬化、右心肥 大、心力衰竭、舒張功能障礙、收縮功能障礙、與心力衰竭相關的睡眠呼吸暫停、肝硬化、腎 纖維化、由慢性腎病或機能不全導致的腎衰竭、代謝障礙、血脂異常、血膽脂醇過多、高甘油 三酯血癥、谷固醇血癥、脂肪性肝病、肝炎、勃起功能障礙、女性性功能障礙、女性性喚起障 礙和陰道萎縮。
18. 根據權利要求1-17任一項所述的方法，還包括向所述受試者施用有效量的一種或 多種另外的治療劑。
19. 根據權利要求18所述的方法，其中所述一種或多種另外的治療劑選自內皮源性釋 放因子、NO供體、增加cGMP濃度的物質、一氧化氮合酶底物、增加eNOS轉錄的化合物、非NO 依賴性的非血紅素依賴性sGC活化劑、血紅素依賴性sGC刺激劑；cGMP降解的抑制劑、鈣通 道阻滯劑、內皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素衍生物或類似物、抗高血脂藥、抗凝血劑、抗血小板 藥物、ACE抑制劑、補充氧、β阻滯劑、抗心律失常劑、利尿劑、外源性血管舒張劑、支氣管擴 張劑、皮質類固醇、膳食補充劑、PGD2受體拮抗劑、免疫抑制劑、非留體抗哮喘藥、非留體抗 炎劑、環(huán)氧合酶-2抑制劑、抗糖尿病劑、HDL-膽固醇增加劑、減肥藥、血管緊張素受體阻滯 齊U、凝乳酶抑制劑、中樞作用α -2-腎上腺素能受體、腎上腺素能神經元阻斷劑、咪唑啉1-1 受體激動劑、醛固酮拮抗劑、鉀通道活化劑、多巴胺D1激動劑、5-ΗΤ2拮抗劑、加壓素拮抗 齊U、鈣通道敏化劑、PDE-3抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶活化劑、正性肌力劑、用于治療勃起功能障 礙的藥物、抗糖尿病藥、抗肥胖藥、用于治療睡眠呼吸暫停的藥物、用于治療高血壓的藥物、 用于治療肺高血壓的藥物、用于治療心力衰竭的藥物、用于治療血脂過多的藥物、用于治療 代謝綜合征的藥物、用于治療女性性功能障礙的藥物。
20. -種藥物組合物，包含至少一種表I中的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少 一種藥學上可接受的賦形劑。
【文檔編號】C07D417/14GK104066731SQ201280065288
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2012年12月26日 優(yōu)先權日:2011年12月27日
【發(fā)明者】C·金, 中井崇, J·摩爾, N·R·珀爾, G·J·愛姆, T·C·巴登, R·R·印加, D·P·子默, A·福瑞岑, P·A·任霍 申請人:鐵木醫(yī)藥有限公司