專利名稱：炎琥寧粗品精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及炎琥寧粗品精制方法。
背景技術(shù)：
炎琥寧，是由穿琥寧與堿或者鈉鹽反應(yīng)得到的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，通用名為注射用炎琥寧，商品名為志力。本品具有清熱解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。注射用炎玻寧英文名為:PotassiumSodium Dehydroandroan drographolideSuccinate for Injection,主要成份為炎琥寧,化學(xué)名稱為:14_脫輕-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19- 二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。分子式為=C28H34KNaOltl.H2O,分子量為:610.68。目前炎琥寧粗品精制方法主要有如下公開文獻報道:中國專利CN1927854A “炎琥寧的制備方法、炎琥寧制劑及其制備方法”中，是將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯在水中與Κ0Η、KHCO3或K2CO3反應(yīng)后形成脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用Na0H、NaHC03* Na2CO3的水溶液調(diào)節(jié)pH值至7 8，得到的炎琥寧再用大量乙醇和丙酮洗滌得粗品，粗品用活性炭脫色，95%乙醇結(jié)晶后用無水乙醇洗滌，真空干燥得到精制品。產(chǎn)品純度好，但溶劑投料系數(shù)較大，需用多種溶劑，操作繁瑣，增加了成本和能耗。基于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明的發(fā)明人欲尋求一種提高炎琥寧成品收率的方法，具體涉及其精制方法。`

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種提高炎琥寧合成收率的粗品精制方法。本發(fā)明炎琥寧精制方法，即對炎琥寧粗品(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)重結(jié)晶，最終得到炎琥寧精制品。A、脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽粗品在無水乙醇中用活性炭脫色；B、低溫析晶；C、過濾，無水乙醇洗滌，干燥即得炎琥寧精品。所述的脫色溫度70 100°C，優(yōu)選溫度為75°C 80°C。所述的無水乙醇用量為炎琥寧粗品質(zhì)量的2 7倍；優(yōu)選3 4倍。所述的活性炭用量為炎琥寧粗品質(zhì)量的0.1% 2% ;優(yōu)選0.5% 0.7%。所述的低溫析晶溫度為-5 15°C，優(yōu)選5 10°C。所述的洗滌用無水乙醇量為炎琥寧粗品質(zhì)量的0.5 3倍，優(yōu)選比例為0.7 I倍。粗品精制時，采用無水乙醇作為精制溶劑，干燥后粗品精制收率為80% 85%，收率普遍為84%，比用95%乙醇或其他混合溶劑得到產(chǎn)品收率高，而且回收后的乙醇濃度能達到98%，可作為成鹽工藝中的溶劑使用，大大降低了生產(chǎn)成本。
炎琥寧粗品精制方法，優(yōu)選的實施方案包括如下步驟:將炎琥寧粗品和活性炭加入到無水乙醇中。其中，活性炭用量為炎琥寧粗品質(zhì)量的0.1% 2%，優(yōu)選比例為0.5%
0.7% ;無水乙醇用量為炎琥寧粗品質(zhì)量的2 7倍，優(yōu)選比例為3 4倍。攪拌下加熱使體系內(nèi)溫在70°C 100°C，優(yōu)選溫度為75°C 80°C，使固體全溶后繼續(xù)攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液降溫至-5 15°C，優(yōu)選溫度為5 10°C。攪拌析晶10 12小時，過濾，無水乙醇洗滌。其中，無水乙醇量為炎琥寧粗品質(zhì)量的0.5 3倍，優(yōu)選比例為0.7 I倍。將濾餅在60±5°C真空干燥。得到炎琥寧精制品。
具體實施例方式以下通過對本發(fā)明具體實施方式
的描述說明但不限制本發(fā)明。實施例1炎琥寧粗品的精制取現(xiàn)有方法得到的炎琥寧粗品90g和2.7g活性炭加入到320g乙醇中，攪拌下加熱至回流(溫度75 V 80°C)，使固體溶解，全溶后繼續(xù)攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液緩慢降至5 10°C，攪拌析晶10 12小時，過濾，70g無水乙醇洗滌后，將濾餅在60±5°C真空干燥。得到炎琥寧精制品75g。收率83%，純度99.6%。實施例2炎琥寧粗品的精制取現(xiàn)有方法得到的炎琥寧粗品濕品45g和1.5g活性炭加入到130g無水乙醇中，攪拌下加熱至回流(溫度75°C 80°C )，使固體溶解,全溶后繼續(xù)攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液緩慢降至5 10°C，攪拌析晶10 12小時，過濾，30g無水乙醇洗滌后，將濾餅在60±5°C真空干燥。得到炎琥寧精制品31.5g。純度99.6%。本實施例因采用粗品濕品為原料，則不
計算收率。實施例3炎琥寧粗品的精制將現(xiàn)有方法得到的炎琥寧粗品90g和3.0g活性炭加入到330g無水乙醇中，攪拌下加熱至回流(溫度75°C 80°C)，使固體溶解，全溶后繼續(xù)攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液緩慢降至5 10°C，攪拌析晶10 12小時，過濾，70g無水乙醇洗滌，將濾餅在60±5°C真空干燥。得到炎琥寧精制品76g。收率84%，純度99.4%。上述實施例1-3的炎琥寧粗品(14-脫氫-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽)既可以是采用現(xiàn)有方法得到，也可以采用以下方法制備炎琥寧粗品:制備炎琥寧粗品包括酯化反應(yīng)和成鹽反應(yīng)兩個步驟，酯化反應(yīng)即為制備脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯，成鹽反應(yīng)即為制備穿心蓮琥珀酸半酯鉀鈉鹽(即為炎琥寧)。第一步，酯化反應(yīng):將穿心蓮內(nèi)酯、琥珀酸酐、吡啶、無水亞硫酸鈉在減壓真空狀態(tài)下升溫反應(yīng)，在溫?zé)崴腥芙猓蜏匚鼍У玫矫撍┬纳弮?nèi)酯琥珀酸半酯。即:酯化反應(yīng):將穿心蓮內(nèi)酯、琥珀酸酐、吡啶、無水亞硫酸鈉在減壓真空狀態(tài)下梯度升溫反應(yīng)，反應(yīng)溫度為50°C 100°C，反應(yīng)溫度優(yōu)選80 90°C;反應(yīng)后，置于水溫30 70°C的水中在30 70°C溶解，采用-10 15°C的條件低溫析晶，靜置過濾即得得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯。所述的反應(yīng)真空度為0.03MPa 0.1MPa ;優(yōu)選0.08MPa。

所述的穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸酐的摩爾比為1:2 1:10 ;優(yōu)選摩爾比為1:3 1:5。所述的吡啶用量為穿心蓮內(nèi)酯質(zhì)量的0.5 2倍；優(yōu)選吡啶用量為穿心蓮內(nèi)酯質(zhì)量的0.9 1.5倍。
所述的亞硫酸鈉用量為穿心蓮內(nèi)酯質(zhì)量的1% 10% ;優(yōu)選亞硫酸鈉用量為穿心蓮內(nèi)酯質(zhì)量的3% 6%。所述的反應(yīng)后用水溶解時水的用量為穿心蓮內(nèi)酯質(zhì)量的10 30倍；優(yōu)選19 22倍。所述的酯化反應(yīng)所述的反應(yīng)后用水溶解的水溫優(yōu)選45 55°C。所述的酯化反應(yīng)優(yōu)選采用O 5°C的條件低溫析晶。所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選80 90°C。第二步，成鹽反應(yīng):將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯溶于濃度彡95%v/v的乙醇溶液中，加入鉀鹽溶液，加熱，在70°C 100°C下反應(yīng)(優(yōu)選在78°C 85°C下反應(yīng))，置于濃度彡95%v/v的乙醇溶液中靜置析晶得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽；將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為30 60°C的無水乙醇中，無水乙醇優(yōu)選溫度45 55°C，加入鈉鹽溶液，在70 100°C回流反應(yīng)后，置于無水乙醇中靜置析晶過濾，無水乙醇洗滌得到炎琥寧。優(yōu)選將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為45 55°C的無水乙醇中。優(yōu)選加入鉀鹽溶液，加熱，在78°C 85°C下反應(yīng)。優(yōu)選加入鈉鹽溶液，在75°C 80°C回流反應(yīng)。

所述的鉀鹽為KOH，K2CO3, KHCO3中的至少一種，優(yōu)選K2CO3, KHCO3 ;鈉鹽為NaOH，Na2CO3, NaHCO3 中的至少一種，優(yōu)選 Na2CO30所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與KOH或K2CO3或KHCO3摩爾比為1:1 1:3 ;優(yōu)選1:1 1:1.5。所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽與NaOH或Na2CO3或NaHCO3的摩爾比為1: 0.3 1:2 ;優(yōu)選為 1: 0.7 1:1。所述的濃度> 95%v/v的乙醇溶液，用于鉀鹽反應(yīng)的溶劑用量為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯質(zhì)量的3 6倍，優(yōu)選4 5倍；用于鉀鹽溶解結(jié)晶的溶劑用量為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯質(zhì)量的5 15倍，優(yōu)選7.5 8.5倍。所述的無水乙醇，用鈉鹽反應(yīng)的溶劑用量為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽質(zhì)量的2 6倍，優(yōu)選3 4倍；用于鈉鹽溶解結(jié)晶的溶劑用量為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽質(zhì)量的4 8倍，優(yōu)選5.5 6.5倍。所述的鉀鹽溶液和鈉鹽溶液均為近飽和溶液。所述的回流反應(yīng)的溫度為70 100°C，優(yōu)選75°C 80°C。所述洗滌用無水乙醇量為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽質(zhì)量的0.7 I倍。母液套用:成鹽反應(yīng)中，鉀鹽和鈉鹽析出后的母液中乙醇含量達95%以上，回收后可直接用于下一批次成鹽反應(yīng)的溶劑。優(yōu)選的，炎琥寧粗品制備方法:將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯溶于95%乙醇，向其中滴加鉀鹽堿液。其中，95%乙醇用量為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯質(zhì)量的3 6倍，優(yōu)選比例4 5倍；脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與K2CO3或KHCO3摩爾比例為1:1 1: 3，優(yōu)選比例為1:1 1:1.5。滴加完畢，加熱使體系內(nèi)溫在70°C 100°C，優(yōu)選溫度為78°C 85°C。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入95%乙醇中，其中95%乙醇用量為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯質(zhì)量的5 15倍，優(yōu)選比例7.5 8.5倍。攪拌半小時后，逐漸有固體析出。常溫靜置3小時，過濾，烘干，得脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽。將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽加入到無水乙醇中，攪拌下升溫至40 50°C，滴加Na2COyK溶液。其中，無水乙醇用量為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽質(zhì)量的2 6倍，優(yōu)選比例3 4倍；脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與Na2CO3摩爾比例為1:0.3 1:2，優(yōu)選比例為1:0.7 1:1。滴加完畢，加熱使體系內(nèi)溫在70°C 100°C，優(yōu)選溫度為75°C 80°C。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入無水乙醇中，其中無水乙醇用量為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鹽質(zhì)量的4 8倍，優(yōu)選比例5.5 6.5倍。攪拌后常溫靜置結(jié)晶，過濾，烘干得到炎琥寧粗品。精制時，粗品既可以采用干燥粗品，也可以采用未干燥粗品，對最終產(chǎn)品純度無影響。綜上，本 發(fā)明處方及制備方法是經(jīng)長期試驗統(tǒng)計，篩選主要步驟和關(guān)鍵參數(shù)最后確定粗品精制方法，為公眾制備炎琥寧提供了一種全新的選擇。
權(quán)利要求
1.琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟如下: A、脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽粗品在無水乙醇中用活性炭脫色，脫色溫度70 100°C ;其中，無水乙醇用量為炎琥寧粗品質(zhì)量的2 7倍； B、低溫析晶； C、過濾，無水乙醇洗滌，干燥即得炎琥寧精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟A所述脫色溫度為75 80°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟A所述的無水乙醇用量為炎琥寧粗品質(zhì)量的3 4倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟A所述的活性炭用量為炎琥寧粗品質(zhì)量的0.1% 2%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的炎琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟A所述的活性炭用量為炎琥寧粗品質(zhì)量的0.5% 0.7%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟B所述的低溫析晶溫度為-5 15°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的炎琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟B所述的低溫析晶溫度為5 10°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟C所述的洗滌用無水乙醇量為炎琥寧粗品質(zhì)量的0.5 3倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的炎琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟C所述的洗滌用無水乙醇量為炎琥寧粗品質(zhì)量的0.7 I倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧粗品精制方法，其特征在于:步驟C所述的干燥為濾餅采用60 ±5 °C真空干燥。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及炎琥寧粗品精制方法。本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種提高炎琥寧合成收率的粗品精制方法。該精制方法對炎琥寧粗品(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)重結(jié)晶，最終得到炎琥寧精制品。A、脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽粗品在無水乙醇中用活性炭脫色；B、低溫析晶；C、過濾，無水乙醇洗滌，干燥即得炎琥寧精品。粗品精制時，采用無水乙醇作為精制溶劑，干燥后粗品精制收率為80%～85%，收率普遍為84%，比用95%乙醇或其他混合溶劑得到產(chǎn)品收率高，而且回收后的乙醇濃度能達到98%，可作為成鹽工藝中的溶劑使用，大大降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D307/58GK103087017SQ20131006376
公開日2013年5月8日 申請日期2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月28日
發(fā)明者楊成甫, 鄧曦, 崔陽文 申請人:成都倍特藥業(yè)有限公司