專利名稱：炎琥寧成鹽工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及炎琥寧成鹽エ藝。
背景技術：
炎琥寧，是由穿琥寧與堿或者鈉鹽反應得到的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，通用名為注射用炎琥寧，商品名為志力。本品具有清熱解毒及抗病毒的作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。注射用炎玻寧英文名為:PotassiumSodium Dehydroandroan drographolideSuccinate for Injection,主要成份為炎琥寧,化學名稱為:14_脫輕-11，12-ニ脫氫穿心蓮內酯-3，19- ニ琥珀酸半酯鉀鈉鹽。分子式為:C28H34KNaOltl H2O,分子量為:610.68。目前炎琥寧的成鹽制備方法主要有如下公開文獻報道:中國專利文獻CN101270101A “炎琥寧及其凍干粉針劑的制備方法”將穿琥寧溶于所述穿琥寧4 5倍質量的注射用水中，然后用0.1 0.2mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至7.1 7.5 ;然后加入活性炭除雜質，依次用0.45 y m、0.22 y m的微孔濾膜過濾，收集濾液，將濾液進行冷凍干燥處理，即得到炎琥寧。產品收率高，但是未經結晶處理，直接凍干，能源消耗大，且反應過程中產生的副產物未經分離，影響產品質量。中國專利文獻CN102367423A “ー種更為穩(wěn)定的炎琥寧化合物及其藥物組合”將穿琥寧溶于こ醇中，穿琥寧和こ醇的比例為l:3(g/mL)，氮氣保護下加入5%(g/mL)碳酸氫鈉水溶液，反應液澄清后反應得黃色溶液，冷卻析晶得炎琥寧粗品。炎琥寧粗品用こ酸こ醋:こ醇=2:1的混合溶劑重結晶I 3次，同時用活性炭脫色得白色結晶，收率74%，純度99.5%。產品純度高，但需要多次重結晶，増加了操作的繁瑣和能耗，同時收率較低。中國專利文獻CN1927854A “炎琥寧的制備方法、炎琥寧制劑及其制備方法”將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯在水中與KOH、KHCO3或K2CO3反應后形成脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酷單鉀鹽后，用Na0H、NaHC03或Na2CO3的水溶液調節(jié)pH值至7 8得到的炎琥寧再用大量こ醇和丙酮洗滌得粗品，粗品用活性炭脫色，95%こ醇結晶后用無水こ醇洗滌，真空干燥得到精制品。產品純度好，但溶劑投料系數較大，需用多種溶劑，操作繁瑣，増加了成本和能耗。已有文獻報道中，成鹽時使用的堿的種類均未做優(yōu)化，本發(fā)明的發(fā)明人經過反復試驗發(fā)現，采用氫氧化鈉作為鈉離子提供物，因其堿性大，極易生成雙鈉鹽(橙紅色油狀物)；或是采用碳酸氫鈉，因其水溶性差，會使反應中帶入過多的水導致收率降低。此外，文獻中對產品精制報道的較少，采用95%こ醇為溶劑，精制中存在諸多弊端；采用其他混合溶剤，需要多次結晶才能得到高純度產品，但收率低。基于上述現狀，本發(fā)明的發(fā)明人欲尋求ー種提高炎琥寧成品收率的方法，具體涉及其成鹽方法
發(fā)明內容
本發(fā)明所解決的技術問題是提供一種提高炎琥寧成品收率的成鹽方法。本發(fā)明炎琥寧成鹽エ藝為制備脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，即炎琥寧粗品。采用氫氧化鈉作為鈉離子提供物存在諸多弊端，發(fā)明人經過反復試驗，發(fā)現采用碳酸鈉作為鈉提供劑不僅能穩(wěn)定反應過程，減少雙鈉鹽的生成，也能減少水的帶入而提高成品收率。具體的，本發(fā)明炎琥寧成鹽方法步驟如下:A、將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶于濃度≥95%v/v的こ醇溶液中，加入鉀鹽溶液，加熱，在70°C 100°C下反應，置于濃度≥95%v/v的こ醇溶液中靜置析晶得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽；B、將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為30 60°C的無水こ醇中，加入鈉鹽溶液，在70 100°C回流反應；C、置于無水こ醇中靜置析晶過濾，無水こ醇洗滌得到穿心蓮琥珀酸半酯鉀鈉鹽。優(yōu)選將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為45 55°C的無水こ醇中。優(yōu)選加入鉀鹽溶液，加熱，在78°C 85°C下反應。優(yōu)選加入鈉鹽溶液，在75°C 80°C回流反應。所述的鉀鹽為KOH，K2CO3, KHCO3中至少ー種，優(yōu)選K2CO3或/和KHCO3 ;鈉鹽為NaOH，Na2CO3, NaHCO3 中的至少ー種，優(yōu)選 Na2CO30所述的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與KOH或K2CO3或KHCO3摩爾比為1:1 1:3 ;優(yōu)選1:1 1:1.5。所述的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽與NaOH或Na2CO3或NaHCO3的摩爾比為1:0.3 1:2;;優(yōu)選為 1:0.7 1:1。所述的濃度> 95%v/v的こ醇溶液，用于鉀鹽反應的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯質量的3 6倍，優(yōu)選4 5倍；用于鉀鹽溶解結晶的溶劑用量為脫水穿心蓮內酷琥珀酸半酯質量的5 15倍，優(yōu)選7.5 8.5倍。所述的無水こ醇，用鈉鹽反應的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的2 6倍，優(yōu)選3 4倍；用于鈉鹽溶解結晶的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的4 8倍，優(yōu)選5.5 6.5倍。所述的鉀鹽溶液和鈉鹽溶液均為近飽和溶液。所述的回流反應的溫度為70 100°C，優(yōu)選75°C 80°C。所述洗滌用無水こ醇量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的0.7 I倍。母液套用:成鹽反應中，鉀鹽和鈉鹽析出后的母液中こ醇含量達95%以上，回收后可直接用于下ー批次成鹽反應的溶劑。進ー步將上述粗品進行精制即可得到純度為99%以上的炎琥寧精品，其一，可采用現有的95%こ醇作為精制溶剤。其ニ，可采用本發(fā)明發(fā)明人改進后的精制條件，即采用無水こ醇作為精制溶劑，成品的精制收率能達到84%，比用95%こ醇或其他混合溶劑得到產品收率高，而且回收后的こ醇濃度能達到98%，能作為成鹽エ藝中的溶劑使用，大大降低了生產成本。本發(fā)明粗品精制步驟:將炎琥寧粗品在無水こ醇中用活性炭脫色，低溫析晶，過濾，無水こ醇洗滌得到炎琥寧。所述的無水こ醇用量為炎琥寧粗品質量的2 7倍。所述的活性炭用量為炎琥寧粗品質量的0.1% 2%。所述的脫色溫度70 100°C，即為溶劑回流溫度。所述的低溫析晶溫度為_5 15°C。所述洗滌用無水こ醇量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的0.5 3倍。炎琥寧成鹽方法，優(yōu)選的實施方案包括如下步驟:將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶于95%こ醇，向其中滴加鉀鹽堿液。其中，95%こ醇用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯質量的3 6倍，優(yōu)選比例4 5倍；脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與K2CO3或KHCO3摩爾比例為1:1 1:3，優(yōu)選比例為1:1 1:1.5。滴加完畢，加熱使體系內溫在70°C 100°C，優(yōu)選溫度為78°C 85°C。反應完畢，將反應液倒入95%こ醇中，其中95%こ醇用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯質量的5 15倍，優(yōu)選比例7.5 8.5倍。攪拌半小時后，逐漸有固體析出。常溫靜置3小時，過濾，烘干，得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽。將脫水穿心蓮內酷琥珀酸半酯鉀鹽加入到無水こ醇中，攪拌下升溫至40 50°C，滴加Na2CO3水溶液。其中，無水こ醇用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的2 6倍，優(yōu)選比例3 4倍；脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與Na2CO3摩爾比例為1:0.3 1:2，優(yōu)選比例為1:0.7 1:1。滴加完畢，加熱使體系內溫在70°C 100°C，優(yōu)選溫度為75°C 80°C。反應完畢，將反應液倒入無水こ醇中，其中無水こ醇用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的4 8倍，優(yōu)選比例5.5 6.5倍。攪拌后常溫靜置結晶，過濾，烘干得到炎琥寧粗品。粗品精制優(yōu)選的實施方案包括如下步驟:將炎琥寧粗品和活性炭加入到無水こ醇中。其中，活性炭用量為炎琥寧粗品質量的0.1% 2%，優(yōu)選比例0.5% 0.7% ;無水こ醇用量為炎琥寧粗品質量的2 7倍，優(yōu)選比例為3 4倍。攪拌下加熱使體系內溫在70°C 100°C，優(yōu)選溫度為75°C 80°C，使固體全溶后繼續(xù)攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液降溫至-5 15°C，優(yōu)選溫度為5 10°C。攪拌析晶10 12小時，過濾，無水こ醇洗滌。其中，無水こ醇量為炎琥寧粗品質量的0.5 3倍，優(yōu)選比例為0.7 I倍。將濾餅在60±5°C真空干燥。得到炎琥寧精制品。本發(fā)明成鹽方法中:采用碳酸鈉作為鈉提供劑不僅能穩(wěn)定反應過程，減少雙鈉鹽的生成，也能減少水的帶入而提高成品收率。采用無水こ醇作為精制溶劑，干燥后粗品精制收率為80% 85%，收率普遍84%，比用95%こ醇或混合溶劑得得到的產品收率高，而且回收后的こ醇濃度能達到98%，可以作為成鹽エ藝中的溶劑使用，大大降低了生產成本。
具體實施例方式以下通過對本發(fā)明具體實施方式
的描述說明但不限制本發(fā)明。實施例1(1)14-脫氫-11，12-ニ脫氫穿心蓮內酯-3，19-ニ琥珀酸半酯鉀鈉鹽(炎琥寧粗品)的制備

將200g (0.38mol)脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶于900g95%こ醇，緩慢滴加200gl9%的KHCO3水溶液。滴加完畢后，升溫至回流，保持回流半小時后，攪拌下將反應液緩慢倒入1600g95%的こ醇中。攪拌半小時，逐漸有固體析出。常溫靜置3小時，過濾，烘干，得白色固體。將固體加入到900g無水こ醇中，攪拌下升溫至45 50°C，緩慢滴加200gl0%的Na2CO3水溶液。滴加完畢后，升溫至回流。保持回流半小時后，攪拌下將反應液緩慢倒入1600g無水こ醇中，并繼續(xù)攪拌1.5小吋。常溫靜置至少12小時，過濾，烘干，得208g炎琥寧粗品。收率91%。(2)炎琥寧粗品的精制取上述得到的炎琥寧粗品90g和2.7g活性炭加入到320gこ醇中，攪拌下加熱至回流(溫度75で 80°C)，使固體溶解，全溶后繼續(xù)攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液緩慢降至5 10°C，攪拌析晶10 12小吋，過濾，70g無水こ醇洗滌后，將濾餅在60±5°C真空干燥。得到炎琥寧精制品75g。收率83%，純度99.6%。實施例2(1)14-脫氫-11，12-ニ脫氫穿心蓮內酯-3，19-ニ琥珀酸半酯鉀鈉鹽(炎琥寧粗品)的制備將IOOg (0.19mol)脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶于450g95%こ醇，緩慢滴加110g25%的K2CO3水溶液。滴加完畢后，升溫至回流，保持回流半小時后，攪拌下將反應液緩慢倒入800g95%的こ醇中，攪拌半小時，逐漸有固體析出。常溫靜置3小時，過濾，得白色固體。將濕品直接加入到450g無水こ醇中，攪拌下升溫至45 55°C，緩慢滴加100gl0%的Na2CO3水溶液。滴加完畢后，升溫至回流。保持回流半小時后，攪拌下將反應液緩慢倒入800g無水こ醇中，并繼續(xù)攪拌I小吋。常溫靜置至少12小時，過濾，得炎琥寧粗品，干燥，得99g炎琥寧。收率86%。(2)炎琥寧粗品的精制取上述炎琥寧粗品38g和1.4g`活性炭加入到130g無水こ醇中，攪拌下加熱至回流(溫度75°C 80°C )，使固體溶解，全溶后繼續(xù)攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液緩慢降至5 10°C，攪拌析晶10 12小吋，過濾，30g無水こ醇洗滌后，將濾餅在60±5°C真空干燥。得到炎琥寧精制品32g。收率84%，純度99.5%。實施例3(1)14-脫氫-11，12-ニ脫氫穿心蓮內酯-3，19-ニ琥珀酸半酯鉀鈉鹽(炎琥寧粗品)的制備將IOOg (0.19mol)脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶于450g回收こ醇(回收于重結晶母液)，緩慢滴加100gl9%的KHCO3水溶液。滴加完畢后，升溫至回流，保持回流半小時后，攪拌下將反應液緩慢倒入800g回收こ醇(回收于重結晶母液)中，攪拌半小時，逐漸有固體析出。常溫靜置3小時，過濾，烘干，得白色固體。將固體加入到450g無水こ醇中，攪拌下升溫至45 50°C，緩慢滴加100gl0%的Na2CO3水溶液。滴加完畢后，升溫至回流。保持回流半小時，攪拌下將反應液緩慢倒入800g無水こ醇中，并繼續(xù)攪拌I小吋。常溫靜置至少12小時，過濾，烘干，得IOOg淺黃色固體。收率87%。(2)炎琥寧粗品的精制將上述得到的炎琥寧粗品90g和3.0g活性炭加入到330g無水こ醇中，攪拌下加熱至回流(溫度75。。 80°C)，使固體溶解，全溶后繼續(xù)攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液緩慢降至5 10°C,攪拌析晶10 12小時,過濾，70g無水こ醇洗漆,將濾餅在60±5°C真空干燥。得到炎琥寧精制品76g。收率84.4%，純度99.4%。
綜上，本發(fā)明處方及制備方法是經長期試驗統計，篩選主要步驟和關鍵參數最后確定成鹽方法，為公眾制備炎琥寧提供`了一種全新的選擇。
權利要求
1.炎琥寧成鹽エ藝，其特征在干:步驟如下: A、將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶于濃度>95%v/v的こ醇溶液中，加入鉀鹽溶液，カロ熱，在70°C 100°C下反應，置于濃度彡95%v/v的こ醇溶液中靜置析晶得到脫水穿心蓮內酷琥珀酸半酯鉀鹽； B、將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為30 60°C的無水こ醇中，加入鈉鹽溶液，在70 100°C回流反應； C、置于無水こ醇中靜置析晶過濾，無水こ醇洗滌得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽； 優(yōu)選將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為45 55°C的無水こ醇中； 優(yōu)選加入鉀鹽溶液，加熱，在78°C 85°C下反應； 優(yōu)選加入鈉鹽溶液，在75°C 80°C回流反應。
2.根據權利要求1所述的炎琥寧成鹽エ藝，其特征在于:步驟A所述的鉀鹽溶液、步驟B所述的鈉鹽溶液均為近飽和溶液。
3.根據權利要求1所述的炎琥寧成鹽エ藝，其特征在于:步驟A所述的鉀鹽為KOH，K2CO3, KHCO3中的至少ー種，優(yōu)選K2CO3或/和KHC03。
4.根據權利要求1所述的炎琥寧成鹽エ藝，其特征在于:步驟B所述的鈉鹽為NaOH，Na2CO3, NaHCO3 中的至少ー種，優(yōu)選 Na2CO30
5.根據權利要求1 所述的炎琥寧成鹽方法，其特征在于:步驟A脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與KOH或K2CO3或KHCO3摩爾比為1:1 1:3 ;優(yōu)選1:1 1: 1.5。
6.根據權利要求1所述的炎琥寧成鹽方法，其特征在于:步驟B脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽與NaOH或Na2CO3或NaHCO3的摩爾比為1:0.3 1:2 ;優(yōu)選為1:0.7 1:1。
7.根據權利要求1所述的炎琥寧成鹽方法，其特征在于:步驟A所述的濃度>95%v/v的こ醇溶液，用于鉀鹽反應的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯質量的3 6倍；優(yōu)選4 5倍；用于鉀鹽溶解結晶的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯質量的5 15倍；優(yōu)選7.5 8.5倍。
8.根據權利要求1所述的炎琥寧成鹽方法，其特征在于:步驟B所述的無水こ醇，用鈉鹽反應的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的2 6倍；優(yōu)選3 4倍。
9.根據權利要求1所述的炎琥寧成鹽方法，其特征在于:步驟C所述的無水こ醇用于鈉鹽溶解結晶的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的4 8倍；優(yōu)選5.5 6.5 倍。
10.根據權利要求1所述的炎琥寧成鹽方法，其特征在于:步驟C所述洗滌用無水こ醇量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的0.7 I倍。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及炎琥寧成鹽工藝。本發(fā)明所解決的技術問題是提供一種提高炎琥寧成品收率的成鹽方法。本發(fā)明炎琥寧成鹽工藝為制備脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，即炎琥寧粗品。方法如下A、將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶于濃度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入鉀鹽溶液，加熱，在70℃～100℃下反應，置于濃度≥95%v/v的乙醇溶液中靜置析晶得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽；B、將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為30～60℃的無水乙醇中，加入鈉鹽溶液，在70～100℃回流反應；C、置于無水乙醇中靜置析晶過濾，無水乙醇洗滌得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽。采用碳酸鈉作為鈉提供劑不僅能穩(wěn)定反應過程，減少雙鈉鹽的生成，也能減少水的帶入而提高成品收率。
文檔編號C07D307/58GK103113330SQ20131006378
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月28日 優(yōu)先權日2013年2月28日
發(fā)明者楊成甫, 鄧曦, 崔陽文 申請人:成都倍特藥業(yè)有限公司