專利名稱：一種改進(jìn)的喹胺醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種改進(jìn)的喹胺醇的制備方法。
背景技術(shù)：
近幾十年來，國(guó)內(nèi)外先后出現(xiàn)了一些飼料藥物添加劑，主要是1，4_ 二氧喹噁啉類結(jié)構(gòu)的化學(xué)藥物，如痢立清(又稱卡巴氧，Carbadox)、喹乙醇(又稱奧拉金，Olaquindox)、乙酰甲喹(又稱痢菌凈，Mequindox)、喹烯酮(Quinocetone)、喹胺醇(Kuianchun)等。其中，痢立清最早推出，德國(guó)拜耳公司研制的喹乙醇在國(guó)外應(yīng)用較早，國(guó)內(nèi)隨后引用，乙酰甲喹再后使用，喹烯酮和喹胺醇是喹噁啉類升級(jí)的飼料藥物添加劑，特別是喹烯酮是近些年來國(guó)內(nèi)才批準(zhǔn)上市的品種。痢立清、喹乙醇、乙酰甲喹等作為抗菌、止痢、促生長(zhǎng)的飼料藥物添加劑，早已在畜牧獸醫(yī)養(yǎng)殖業(yè)中應(yīng)用多年，取得了巨大的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益，但這些添加劑存在較大的毒副作用，劑量加大便引起畜禽、特別是幼畜幼禽中毒，甚至死亡。為降低這類化合物的毒副作用，考慮從改變化合物母體的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)入手，喹烯酮和喹胺醇正是在不改變化合物母體結(jié)構(gòu)、只改變側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的前提下來降低其毒性，同時(shí)，效果增強(qiáng)。喹胺醇和喹烯酮與其他喹噁啉類化合物一樣，具有抗菌、止痢、促生長(zhǎng)的作用，但其毒副作用更小、排泄更快、無蓄積殘留(停藥I 2天，基本排凈)、無“三致”等，使用安全高效、促生長(zhǎng)效果顯著，特別是已批準(zhǔn)上市的喹烯酮，還是農(nóng)業(yè)部重點(diǎn)推廣應(yīng)用的添加劑產(chǎn)品。目前，在我國(guó)既可適用于家畜，也可適用于家禽，特別是適用于幼畜幼禽的喹噁啉類藥物添加劑不多，也只有喹烯酮和喹胺醇。但喹烯酮在農(nóng)業(yè)部藥典里，規(guī)定只用于家畜。喹胺醇還沒有批準(zhǔn)上市，是有可能開發(fā)成畜禽，特別是幼畜幼禽通用的喹噁啉類藥物添加劑。喹胺醇與喹烯酮均由中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所研制、國(guó)內(nèi)外首創(chuàng)的國(guó)家級(jí)一類新藥。有關(guān)喹胺醇的合成制備方法，蘭州畜牧與獸藥研究所申請(qǐng)了發(fā)明專利(公開號(hào)CN101066969A)，其專利報(bào)道的喹胺醇的合成分3個(gè)步驟進(jìn)行，工藝流程相對(duì)較長(zhǎng)，反應(yīng)操作相對(duì)復(fù)雜，并且，最后一步反應(yīng)中所用的二乙胺催化劑氣味大、刺激性強(qiáng)。因此，該合成方法喹胺醇原料規(guī)?；a(chǎn)來說，存在著一些技術(shù)上的缺陷，是不理想的。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種改進(jìn)的喹胺醇的制備方法，該制備方法流程短(一步反應(yīng))、所需設(shè)備簡(jiǎn)單、可操作性強(qiáng)、原料安全易得、反應(yīng)條件溫和、污染小、成本低、收率高,成品收率83%以上。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:一種改進(jìn)的 喹胺醇的制備方法，包括以下步驟:將乙酰甲喹、α -呋喃甲醛與溶劑混合，加熱至固體溶解，滴加催化劑，加熱反應(yīng)，分離，得喹胺醇粗制品，洗滌，干燥，得到喹胺醇；
所述的催化劑為碳酸鈉或醋酸鈉。所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:碳酸鈉的物質(zhì)的量比為1:1.15 1.25:0.35
0.45 ；所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:醋酸鈉的物質(zhì)的量比為1:1.15 1.25:0.6
1.2 ;更加優(yōu)選的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:醋酸鈉的物質(zhì)的量比為1:1.15 1.25:0.6
0.9 ο所述的碳酸鈉或醋酸鈉在加入之前用純化水配制為溶液后再加入。所述的溶劑為醇與純化水的混合溶液；所述的醇與純化水的體積比為4:1，所述的醇為無水甲醇或無水乙醇。所述的加熱至固體溶解的加熱溫度為30 45°C ;所述的加熱反應(yīng)溫度為40 50°C，時(shí)間為2h ;所述的喹胺醇的得率為78.8% 83.4%。所述的洗滌是用醇與純化水的混合液洗滌，所述的醇與純化水的體積比為I 4:1，所述的醇為無水甲醇或無水乙醇。

本發(fā)明的原理在于:直接以對(duì)乙酰喹和α-呋喃甲醛(糠醛)為起始原料，選用甲醇-水混合物做溶劑，以安全易得、無刺激性氣味的碳酸鈉或醋酸鈉為催化劑，在40 55°C下,經(jīng)Claisen—Schmidt縮合反應(yīng),失水得α, β一不飽和酮,這樣一步反應(yīng)得到喹胺醇。
其合成路線如下:
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的喹胺醇的制備方法，其特征在于:包括以下步驟:將乙酰甲喹、α-呋喃甲醛與溶劑混合，加熱至固體溶解，滴加催化劑，加熱反應(yīng)，分離，得喹胺醇粗制品，洗滌，干燥，得到喹胺醇； 所述的催化劑為碳酸鈉或醋酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛 碳酸鈉的物質(zhì)的量比為1:1.15 1.25:0.35 0.45。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:醋酸鈉的物質(zhì)的量比為1:1.15 ~ 1.25:0.6 1.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:醋酸鈉的物質(zhì)的量比為1:1.15 1.25:0.6 0.9。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:所述的碳酸鈉或醋酸鈉在加入之前用純化水配制為溶液后再加入。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為醇與純化水的混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述的醇與純化水的體積比為4:1;所述的醇為無水甲醇或 無水乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的加熱至固體溶解的加熱溫度為30 45°C ;所述的加熱反應(yīng)溫度為40 50°C，時(shí)間為2h ;所述的喹胺醇的得率為78.8% 83.4%ο
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的洗滌是用醇與純化水的混合液洗滌。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于:所述的醇與純化水的體積比為I 4:1 ;所述的醇為無水甲醇或無水乙醇。
全文摘要
本發(fā)明屬于獸用化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種改進(jìn)的喹胺醇的制備方法。該喹胺醇的制備方法，包括以下步驟將乙酰甲喹、α-呋喃甲醛與溶劑混合，加熱至固體溶解，滴加催化劑，加熱反應(yīng)，分離，得喹胺醇粗制品，洗滌，干燥，得到喹胺醇。本發(fā)明所提供的喹胺醇合成制備工藝，流程短、所需設(shè)備簡(jiǎn)單、可操作性強(qiáng)、原料安全易得、反應(yīng)條件溫和、污染小、成本低、收率高，成品收率83%以上，產(chǎn)品顏色也淺。特別是采用碳酸鈉或醋酸鈉為催化劑，較現(xiàn)有技術(shù)采用的二乙胺催化劑安全易得、無刺激性氣味；并且，一步反應(yīng)，條件溫和、可操作性增強(qiáng)、操作簡(jiǎn)單，收率更高。
文檔編號(hào)C07D405/06GK103172621SQ201310084979
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者戴述誠(chéng), 張雷, 李國(guó)清 申請(qǐng)人:廣東省天寶生物制藥有限公司