專利名稱：1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化合物合成與制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備方法。
背景技術(shù)：
索非那新，化學(xué)名為1-苯基_1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(11 ，31^ )-奎寧環(huán)基酯。據(jù)報道，包括索非那新或其鹽在內(nèi)的一系列奎寧環(huán)衍生物對毒蕈堿M3受體具有極佳的選擇拮抗作用，并且可用作泌尿疾病(例如神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)源性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱攣縮和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎)的預(yù)防劑或治療劑。其中，索非那新是一種泌尿系統(tǒng)解痙藥，是M3受體的選擇性拮抗齊U，通常用于治療膀胱過度活動綜合癥，商品名為Vesicare，由日本山之內(nèi)公司開發(fā)，2004年8月首次在荷蘭、德國、英國、法國及丹麥同步上市，2004年11月或FDA許可。N.Mealy等設(shè)計了索非那新的合成路線，但其中缺乏具體的實驗步驟，同時多篇外國專利具體報道了用來以適合·藥物使用的高純度制備索非那新及其鹽的方法，其中均直接直接用到了兩者重要的藥物中間體，即(R)- (-)-3-羥基奎寧醇和(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉，因此，如何更好的以較低廉的成本，簡單易行的操作，高收率的得到目標化合物成為眾多化學(xué)家的研究目標。在已有的專利或文件中，對(SM-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉的合成大多采用了以下合成方法，即以2-苯乙胺與苯甲酰氯或苯甲酸反應(yīng)，得到酰胺中間體(1)，然后在五氧化二磷與三氯氧磷的共同作用下或多聚磷酸的作用下成環(huán)(2)，隨即用還原試劑硼氫化物還原分子內(nèi)的雙鍵(3)，再用手性試劑進行拆分，得到S構(gòu)型的配合物(4)，最后去保護得到純的S構(gòu)型的目標化合物(5)，反應(yīng)流程如下:
權(quán)利要求
1.一種1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a)將苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺、堿金屬氫氧化物與水混合，反應(yīng)后，得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺； b)將所述N-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷、磷氯化物與苯類溶劑混合，加熱反應(yīng)，得到1_苯基_3，4- 二氫異喹啉； c)將所述1-苯基_3，4-二氫異喹啉、第一醇類溶劑與硼氫化物混合，反應(yīng)，得到1-苯基-1,2，3，4-二氫異喹啉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括: d)將所述1-苯基-1，2，3，4-二氫異喹啉、第二醇類溶劑、水與D-酒石酸混合，加熱反應(yīng)，得到(S)-1-苯基-1，2，3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽； e)將所述(S)-1-苯基-1，2，3,4-四氫異喹啉酒石酸鹽、堿金屬氫氧化物與水混合，得到(S) -1-苯基-1, 2，3，4-四氫異喹啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述苯乙胺、堿金屬氫氧化物與水的摩爾比為1: (1.5 3):(30 50)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)具體為: 將苯乙胺、堿金屬氫氧化物與水混合，冰浴降溫，滴加苯甲酰氯或苯甲酸，滴加完畢后，室溫反應(yīng)，得到N- (2-苯乙基)苯甲酰胺。`
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)還包括: 反應(yīng)后，過濾，水洗固體至中性，干燥，得到N- (2-苯乙基)苯甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述磷氯化物為三氯氧磷或五氯化磷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)還包括: 加熱反應(yīng)后，加入水，收集水相，加入堿金屬氫氧化物水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機相，得到1_苯基_3，4- 二氫異喹啉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述N-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷與磷氯化物的摩爾比為1: (I 1.2): (2 3)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述硼氫化物為硼氫化鉀或硼氫化鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，將苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺、堿金屬氫氧化物與水混合，反應(yīng)后，得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺；然后與五氧化二磷、磷氯化物及苯類溶劑混合，加熱反應(yīng)，得到1-苯基-3,4-二氫異喹啉；再進一步與第一醇類溶劑及硼氫化物混合，反應(yīng)后得到產(chǎn)物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，首先，本發(fā)明沒有添加任何有機溶劑且產(chǎn)物N-(2-苯乙基)苯甲酰胺不溶于水溶液，因此后處理過程中無需經(jīng)過分液等步驟，簡化了后處理的操作；其次，沒有添加有機溶劑也降低了成本，避免了對環(huán)境的污染；再次，采用五氧化二磷與磷氯化物進行氧化合環(huán)反應(yīng)，避免了多聚磷酸受熱分解產(chǎn)生劇毒的氧化磷煙氣。
文檔編號C07C231/02GK103159677SQ20131008795
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月19日
發(fā)明者孟慶文, 王武寶, 趙海峰 申請人:濟南圣泉唐和唐生物科技有限公司