專(zhuān)利名稱(chēng)：一種多尼培南的中間體化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體化合物的制備方法，具體的涉及一種多尼培南中間體
化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
到今天為止，已經(jīng)有大量的天然或合成的13 -內(nèi)酰胺抑制劑的報(bào)道，從化合物的 結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō)，可以分為氧青霉烷，青霉烯，碳青霉烯和單環(huán)的13-內(nèi)酰胺氧青霉烷類(lèi)，其中 碳青霉烯，尤其是甲基碳青霉烯，如亞胺培南，美羅培南，比阿培南對(duì)很多耐藥菌有很 好的抗菌作用，尤其對(duì)B型酶具有相當(dāng)強(qiáng)的抑制作用，是一系列獨(dú)特的|3 _內(nèi)酰胺酶的抑制 劑。自從發(fā)現(xiàn)硫霉素對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌具有現(xiàn)在的抗菌活性以來(lái)，對(duì)于和硫 霉素相似的卡巴培南或培南的衍生物的的合成研究已廣泛開(kāi)展起來(lái)。
目前已經(jīng)商品化的碳青霉烯類(lèi)抗生素多尼培南(IV)。
英文名Doripenem
化學(xué)名 (+) - (4R， 5S， 6S) _6_[ (1R) +羥基乙基]+甲基_7_氧代_3_[ [ (3S， 5S) _5_[(氨 基磺酰氨基)_甲基]_3-吡咯烷基]硫]-l-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸
結(jié)構(gòu)式
OH
^^^NHS。2NH2 NH
(IV) 專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :JP1993-294970(CN 1113233)報(bào)道過(guò)有廣闊的抗菌譜的吡咯烷巰基 碳青霉烯衍生物——多尼培南是一種非常有用的抗生素?；衔?I)是制備多尼培南的一個(gè)關(guān)鍵的中間體，在專(zhuān)利文獻(xiàn)2(W02007/020960)
中有過(guò)描述。
OH …
W H2 AOC 、AOC (I) 在以往的化合物(I)的合成中，操作較為復(fù)雜，基本上每一步的產(chǎn)物都需要后處
COOH理才投入下一步反應(yīng)，操作繁瑣，成本較高，或反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)，不利于工業(yè)化操作。 專(zhuān)利文獻(xiàn)2報(bào)道了一種一鍋煮合成化合物(I)的方法，但最終產(chǎn)物的雜質(zhì)較多，操
作繁瑣，成本較高。 中國(guó)專(zhuān)利CN 1747954也報(bào)道了化合物(I)的制備方法(如下所示)，但其后處理
用到了硅膠色譜分離的方法，成本較高，并且產(chǎn)率只有54%。
<formula>formula see original document page 5</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的制備多尼培南的關(guān)鍵中間體的工 藝中產(chǎn)物的雜質(zhì)較多、操作繁瑣、成本較高和產(chǎn)率較低的缺陷，而提供了一種制備多尼培南 關(guān)鍵中間體的方法，本發(fā)明的制備方法產(chǎn)物收率較高、純度較高、操作簡(jiǎn)單、后處理簡(jiǎn)單且 節(jié)約成本，并且易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
本發(fā)明涉及一種多尼培南的中間體化合物(I)的制備方法，其包括下列步驟
<formula>formula see original document page 5</formula> 惰性氣體保護(hù)下，極性非質(zhì)子溶劑中，在溫度-6(TC 25t:下，化合物(II)和化合 物(III)在有機(jī)堿的作用下進(jìn)行反應(yīng)即可；其中AOC為烯丙氧羰基。 其中，所述的極性非質(zhì)子溶劑較佳的為四氫呋喃、乙酸乙酯、N， N-二甲基甲酰胺、 乙腈、二氯甲烷和二甲基亞砜中的一種或多種，更佳的為N， N- 二甲基甲酰胺和/或乙腈; 所述的極性非質(zhì)子溶劑與化合物(II)的體積質(zhì)量比較佳的為5 15ml/g，更佳的為8 10ml/g。 所述的有機(jī)堿較佳的為Q-C^烷基胺和/或C2_C12含氮雜環(huán)化合物，其中，C「C^ 烷基胺優(yōu)選二異丙基乙基胺(DIEA)、三乙胺和三正丁基胺中的一種或多種，C廠C^含氮雜 環(huán)化合物優(yōu)選N-甲基嗎啉和/或4-二甲氨基吡啶(DMAP);所述的有機(jī)堿的用量較佳的為化合物(II)的1. 0 1. 5倍，更佳的為1. 1 1. 2倍。本發(fā)明中，所述的C「C12烷基胺為 含1 12個(gè)碳的飽和烷基胺，包括直鏈和帶支鏈的烷基胺、一級(jí)胺、二級(jí)胺和三級(jí)胺；所述 C2_C12含氮雜環(huán)化合物為含2 12個(gè)碳的含氮雜環(huán)化合物，包括含氮雜芳環(huán)。
所述的化合物(III)的用量較佳的為化合物(II)摩爾量的1.0 2.0倍，更佳的 為1.2 1. 5倍。 所述的溫度較佳的為_(kāi)30°C 25t:，更佳的為_(kāi)5°C 0°C ;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳 的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為5小時(shí) 40小時(shí)。 此制備方法的后處理過(guò)程非常簡(jiǎn)單，只需要萃取、洗滌、濃縮即可得到純的化合物 (I)，從而節(jié)省成本，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明中，所述的化合物(II)可由已知的方法制得，參考文獻(xiàn)為世界專(zhuān)利 W02007052642。 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種多尼培南的中間體化合物(I)的制備方法，其包括下列步
驟
CH3 N
0
C卜P、
Il/0CH2CCI3
OCH2CCI3 (VI) (VII)

O一P、
§zOCH2CCI3
,NHS02NH2 OH
OCH2CCI3
AOC
AOC
AOC
(I)
1)有機(jī)溶劑中，化合物(V)在金屬催化劑的作用下，進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)形成化合物
2) 化合物(VII)在堿的作用下，和化合物(VI)反應(yīng)，生成化合物(II);
3) 惰性氣體保護(hù)下，極性非質(zhì)子溶劑中，在溫度-6(TC 25t:下，化合物(II)和化 合物(III)在有機(jī)堿的作用下進(jìn)行反應(yīng)即可； 步驟1)中各反應(yīng)條件可為此類(lèi)反應(yīng)的常規(guī)條件，優(yōu)選的條件如下所述的有機(jī)溶 劑較佳的為乙酸乙酯；反應(yīng)的溫度較佳的為20°C 6(TC，更佳的為40°C 6(TC，最佳的為 50°C 55t:;所述的金屬催化劑較佳的為銠催化劑，優(yōu)選醋酸銠；反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè) 反應(yīng)完全為止， 一般為0. 5 2. 0小時(shí)。 步驟2)中各反應(yīng)條件可為此類(lèi)反應(yīng)的常規(guī)條件，優(yōu)選的條件如下將步驟1)所得 物質(zhì)冷卻至(TC后，加入催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，然后加入化合物(VI)，滴加二異丙基乙基胺(DIEA)，進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為0. 5小時(shí) 6. 0小時(shí)。 步驟3)中各反應(yīng)條件與前述由化合物(II)制化合物(I)的方法中的反應(yīng)條件相 同。 其中，步驟1)和步驟2)均可以不進(jìn)行后處理而直接進(jìn)行下一步驟，即用"一鍋煮" 工藝來(lái)制備化合物(I)，可以節(jié)省成本，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。按照前述方法，此時(shí)步驟3) 中溶劑、有機(jī)堿和化合物(III)的用量均參照化合物(II)而定，而"一鍋煮"工藝中化合 物(II)不進(jìn)行分離提純，較難確定具體的量，因此根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，這些用量均以化合物 (II)的理論產(chǎn)量為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。 本發(fā)明中，所述的化合物(V)可參考下列文獻(xiàn)制得專(zhuān)利US 0208889 ;所述的化合
物(III)可參考下列文獻(xiàn)制得專(zhuān)利CN 101119997。 除特殊說(shuō)明外，本發(fā)明涉及的試劑和原料均市售可得。 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物分離容易，產(chǎn)物純 度和收率高，節(jié)約成本，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
實(shí)施例1 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入約 80ml的DMF溶解混合，冰浴冷卻至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0. 0179mol)的 DMF (15ml)溶液中，冷卻至0°C ，逐漸滴加三乙胺(2. 54g， 0. 025mol)，加入完后，_5°C 0°C ，
攪拌io小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra為3
左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯層，減
壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(1)，減壓干燥，約6. 57g，收率67.5%?；衔?I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 實(shí)施例2 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入約 54. 5ml的DMF溶解混合，冰浴冷卻至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0. 0179mol) 的DMF (15ml)溶液中，冷卻至0°C ，逐漸滴加N-甲基嗎啉(2. 53g， 0. 025mol)，加入完 后，-5t: ot:，攪拌IO小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽
酸洗，調(diào)ra為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，飽和食鹽水洗兩次，分出
乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(1)，減壓干燥，約5. 86g，收率60.2%。
化合物(I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例3 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入約 163. 5ml的乙腈溶解混合，冰浴冷卻至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0. 0179mol) 的乙腈(15ml)溶液中，冷卻至(TC，逐漸滴加二異丙基乙基胺(3. 23g，0.025mol)，加入完
7后，-5t: ot:，攪拌io小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽 酸洗，調(diào)ra為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，飽和食鹽水洗兩次，分出
乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約5. 85g，收率60. 1 % 。
化合物(I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例4 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(5. 45g，0. 0089mol)，加入 約50ml的DMF溶解混合，冰浴冷卻至(TC左右，加入含有化合物(III) (2. 64g，0. 0089mol) 的DMF(10ml)溶液中，冷卻至0°C，逐漸滴加二異丙基乙基胺(1. 62g，0. 0125mol)，加入完 后，-5t: ot:，攪拌12小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽
酸洗，調(diào)ra為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，飽和食鹽水洗兩次，分出
乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約3. 2g，收率65. 1%。
化合物(I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例5 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(5.45g，0.0089mol)，加入約 50ml的DMF溶解混合，冰浴冷卻至(TC左右，加入含有化合物(III) (2. 64g，0. 0089mol)的 DMF(10ml)溶液中，冷卻至(TC，逐漸滴加三丁基胺(2. 32g， 0. 0125mol)，加入完后，-5。C
(TC，攪拌15小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra
為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯
層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約2. 84g，收率58. 3% ?；衔?I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 實(shí)施例6 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入約 80ml的乙腈溶解混合，冰浴冷卻至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0.0179mo1)的 乙腈(15ml)溶液中，冷卻至(TC，逐漸滴加三乙胺(2. 54g，0.025mol)，加入完后，_5°C
(rc，攪拌io小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra
為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯
層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約6. 05g，收率62. 1 % ?；衔?I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 實(shí)施例7 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入約 109ml的乙腈溶解混合，冰浴冷卻至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0.0179mo1) 的乙腈(15ml)溶液中，冷卻至(TC，逐漸滴加N-甲基嗎啉(2. 53g，0. 025mol)，加入完 后，-5t: ot:，攪拌10小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽
酸洗，調(diào)ra為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，飽和食鹽水洗兩次，分出
乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約5. 70g，收率58. 5 % 。
化合物(I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例8 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入 約80ml的乙腈溶解混合，冰浴冷卻至(TC左右，加入含有化合物(III) (5. 28g，0. 0179mol) 的乙腈(15ml)溶液中，冷卻至(TC，逐漸滴加三正丁基胺(4.63g，0.025mo1)，加入完 后，-5t: ot:，攪拌IO小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽
酸洗，調(diào)ra為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，飽和食鹽水洗兩次，分出
乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(1)，減壓干燥，約5.41g，收率55.6X。
化合物(I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例9 :式(I)的化合物的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加 入約100ml的二氯甲烷溶解混合，沐浴冷卻至0。C左右，加入含有化合物(III) (5. 28g， 0. 0179mol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，冷卻至0°C ，逐漸滴加三乙胺(2. 54g， 0. 025mol)，加 入完后，-5t: Ot:，攪拌12. 5小時(shí)反應(yīng)完全，加入二氯甲烷，水萃取，二氯甲烷層用一當(dāng)量 的稀鹽酸洗，調(diào)Kl為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)PH值為7-8，飽和食鹽水洗兩 次，分出乙酸乙酯層，減壓蒸干，石油醚和乙酸乙酯洗脫，硅膠色譜分離得類(lèi)白色泡沫狀固 體(1)，減壓干燥，約4. 3g，收率45.3X?；衔?I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例10 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入 約44. 5ml的四氫呋喃溶解混合，冰浴冷卻至0。C左右，加入含有化合物(III) (10. 56g， 0.0358mol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，冷卻至0°C，逐漸滴加4-二甲氨基吡啶(2. 18g， 0. 0179mol)，加入完后，-60°C -2(TC，攪拌5小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸
乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，
飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約 5. 84g，收率60%?；衔?I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例11 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加 入約140ml的乙酸乙酯溶解混合，冰浴冷卻至Ot:左右，加入含有化合物(III) (6. 34g， 0. 02148mol)的乙酸乙酯(23. 5ml)溶液中，冷卻至(TC ，逐漸滴加4-二甲氨基吡啶(3. 28g， 0. 02685mol)，加入完后，(TC 25。C，攪拌5小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸乙
酯層用一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，
飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約 5. 75g，收率59%。
化合物(I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例12 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入 約44. 5ml的二氯甲烷溶解混合，沐浴冷卻至0。C左右，加入含有化合物(III) (7.92g， 0.02685mol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，冷卻至0°C ，逐漸滴加4-二甲氨基吡啶(2. 40g， 0. 01969mol)，加入完后，_30°C 25°C，攪拌40小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸
乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，
飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約 6. 04g，收率62%?；衔?I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例13 :化合物(I)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入白色粉末狀的式(II)的化合物(10.9g，0.0179mol)，加入 約44. 5ml的二甲基亞砜溶解混合，冰浴冷卻至Ot:左右，加入含有化合物(III) (7. 92g， 0.02685mol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，冷卻至0°C ，逐漸滴加4-二甲氨基吡啶(2. 62g， 0. 02148mol)，加入完后，_30°C 25°C，攪拌40小時(shí)反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯，水萃取，乙酸
乙酯層用一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra為3左右，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8，
飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約 5. 99g，收率61. 5%?；衔?I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 實(shí)施例14 :化合物(I)的合成 反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 10</formula>
將白色粉狀的式(V)的化合物(3. 12g，0. 0105mol)用20ml乙酸乙酯混合，在40。C 下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌溶解。加入(31.2mg，0.07mmo1)醋酸銠，5(TC攪拌反應(yīng)，30分鐘后冰浴 冷卻至0。C，加入(13. 7mg，0. 112,1)D證禾口 (4. 07g， 0. 0108mol)化合物(VI)，在0°C以 下，逐漸滴加DIEA(l. 45g，0. 0112mol)，加入完后，攪拌約30分鐘左右，冰浴冷卻至零下5°C 左右，加入含有化合物(III) (2. 36g，0. 008mol)的DMF(15ml)溶液中，冷卻至0°C ，緩慢滴力口 DIEA (1. 32g， 0. Olmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌10-12小時(shí)反應(yīng)完全，加入30ml乙酸乙酯，30ml水 萃取，乙酸乙酯層用20ml的一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra為3左右，加入約15ml的飽和碳酸氫 鈉水溶液洗，調(diào)ra值為7-8， 10ml飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色 泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約2. 8g，收率65. 1 % ?；衔?I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)，
3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 實(shí)施例15 :化合物(I)的合成 反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 11</formula> 將白色粉狀的式(V)的化合物(3. 12g，0. 0105mol)用20ml乙酸乙酯混合，在40。C 下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌溶解。加入(31.2mg，0.07mmo1)醋酸銠，2(TC攪拌反應(yīng)，30分鐘后冰浴 冷卻至0。C，加入(13. 7mg，0. 112,1)D證禾口 (4. 07g， 0. 0108mol)化合物(VI)，在0°C以 下，逐漸滴加DIEA(l. 45g，0. 0112mol)，加入完后，攪拌約30分鐘左右，冰浴冷卻至零下5°C 左右，加入含有化合物(III) (2. 36g，0. 008mol)的DMF(15ml)溶液中，冷卻至0°C ，緩慢滴力口 DIEA (1. 32g， 0. Olmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌10-12小時(shí)反應(yīng)完全，加入30ml乙酸乙酯，30ml水 萃取，乙酸乙酯層用20ml的一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra為3左右，加入約15ml的飽和碳酸氫 鈉水溶液洗，調(diào)HI值為7-8， 10ml飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色 泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約2. 7g，收率62. 1 % 。 化合物(I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例16 :化合物(I)的合成 反應(yīng)式
o 將白色粉狀的式(V)的化合物(3. 12g，0. 0105mol)用20ml乙酸乙酯混合，在40。C 下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌溶解。加入(31.2mg，0.07mmo1)醋酸銠，2(TC攪拌反應(yīng)，30分鐘后冰浴 冷卻至0。C，加入(13. 7mg，0. 112,1)D證禾口 (4. 07g， 0. 0108mol)化合物(VI)，在0°C以 下，逐漸滴加DIEA(l. 45g，0. 0112mol)，加入完后，攪拌約30分鐘左右，冰浴冷卻至零下5°C 左右，加入含有化合物(III) (2. 36g，0. 008mol)的DMF (15ml)溶液中，冷卻至0°C ，緩慢滴力口 DIEA (1. 32g， 0. Olmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌10-12小時(shí)反應(yīng)完全，加入30ml乙酸乙酯，30ml水 萃取，乙酸乙酯層用20ml的一當(dāng)量的稀鹽酸洗，調(diào)ra為3左右，加入約15ml的飽和碳酸氫 鈉水溶液洗，調(diào)HI值為7-8， 10ml飽和食鹽水洗兩次，分出乙酸乙酯層，減壓蒸干，得類(lèi)白色 泡沫狀固體(I)，減壓干燥，約2. 61g，收率60%?；衔?I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。
實(shí)施例17 :化合物(I)的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將白色粉末狀的式(II)的化合物(18. 33g，30. lmmol)和化合 物(III) (8.43g，28. 57mmol)溶解于48.6ml的DMF中，在冰冷下加入二異丙基乙基胺 (6. 29ml)，讓混合物在5t:下攪拌16個(gè)小時(shí)。將混合物添加到水(250ml)中洗滌4次。將 乙酸乙酯層合并，濃縮溶劑，得到濃縮物，正己烷和乙酸乙酯洗脫，硅膠色譜分離，得到無(wú)定 形化合物(I) 10. 64g，收率65 % 。化合物(I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 16 (d， 3H) ， 1. 35 (d， 3H) ， 1. 9 (m， 3H)， 3. 2 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 4. 40 (m， 5H) ， 4. 90 (m， 4H) ， 5. 50 (m， 5H) ， 6. 10 (m， 2H)。 [OO96]對(duì)比實(shí)施例1 :化合物(I)的合成(參考文獻(xiàn)中國(guó)專(zhuān)利CN 1747954)
12<formula>formula see original document page 13</formula> 將磷酸酯VIII (16. 20g， 30. 10,1)和側(cè)鏈(III) (8. 44g， 28. 57,1)溶解于 48. 6ml的二甲酰胺中。在冰冷下加入二異丙基乙基胺(6. 29ml)，讓混合物在5t:下攪拌16 個(gè)小時(shí)。將混合物添加到水(250ml)中洗滌4次。將乙酸乙酯層合并，濃縮溶齊U，得到17. 10g 殘?jiān)?，正己烷和乙酸乙酯洗脫，硅膠色譜分離，得到無(wú)定形化合物(I) (8. 47g，54% )。
化合物(I)的性質(zhì)測(cè)定結(jié)果,H-NMR S 1. 26 (d， 3H) ， 1. 30 (d， 3H) ， 1. 70 (m， 3H)， 3. 40 (m， 5H) ， 3. 60 (m， 2H) ， 3. 90 (m， 5H) ， 4. 60 (m， 4H) ， 5. 20 (m， 5H) ， 5. 80 (m， 2H)。
將實(shí)施例17與對(duì)比實(shí)施例1對(duì)比可以看出，本發(fā)明的制備方法產(chǎn)率更高。
c<formula>formula see original document page 13</formula>
權(quán)利要求
一種多尼培南的中間體化合物(I)的制備方法，其特征在于包括下列步驟惰性氣體保護(hù)下，極性非質(zhì)子溶劑中，在溫度-60℃～25℃下，化合物(II)和化合物(III)在有機(jī)堿的作用下進(jìn)行反應(yīng)即可；其中AOC為烯丙氧羰基。F2008102036178C0000011.tif
2. 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述的極性非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃、乙 酸乙酯、N， N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷和二甲基亞砜中的一種或多種；所述的極性非 質(zhì)子溶劑與化合物(II)的體積質(zhì)量比為5 15ml/g。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)堿為C「C^烷基胺和/或 C2_C12含氮雜環(huán)化合物；所述的有機(jī)堿的用量為化合物(II)摩爾量的1. 0 1. 5倍。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的Q-C^烷基胺為二異丙基乙基胺、三乙胺和三正丁基胺中的一種或多種；所述的C2_C12含氮雜環(huán)化合物為N-甲基嗎啉和 /或4-二甲氨基吡啶；所述的有機(jī)堿的用量為化合物(II)摩爾量的l. 1 1.2倍。
5. 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述的化合物(III)的用量為化合物(II)摩爾量的1.0 2. 0倍。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的化合物(III)的用量為化合物(II)摩爾量的1. 2 1. 5倍。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的溫度為_(kāi)30°C 25t:;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的溫度為_(kāi)5°C 0t:;所述的反應(yīng)的時(shí)間為5小時(shí) 40小時(shí)。
9. 一種多尼培南的中間體化合物(I)的制備方法，其特征在于包括下列步驟<formula>formula see original document page 3</formula>1) 有機(jī)溶劑中，化合物(V)在金屬催化劑的作用下，進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)形成化合物(VII)，然后不經(jīng)過(guò)后處理直接進(jìn)行步驟2);2) 步驟l)所得物質(zhì)在堿的作用下，和化合物(VI)反應(yīng)，生成化合物(II)，然后不經(jīng)過(guò)后處理直接進(jìn)行步驟3);3) 惰性氣體保護(hù)下，極性非質(zhì)子溶劑中，在溫度-6(TC 25t:下，步驟2)所得物質(zhì)和化 合物(III)在有機(jī)堿的作用下進(jìn)行反應(yīng)即可。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；所述的金屬催化劑為銠催化劑；所述的關(guān)環(huán) 反應(yīng)的溫度為20°C 60°C ;所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；步驟2)中所述的化合物(II)由下列方法制得將步驟1)所得物質(zhì)冷卻至(TC后，加 入催化量的4- 二甲基氨基吡啶，然后加入化合物(VI)，滴加二異丙基乙基胺，進(jìn)行反應(yīng)，反 應(yīng)時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；步驟3)中，所述的極性非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酉旨、N， N-二甲基甲酰胺、乙腈、 二氯甲烷和二甲基亞砜中的一種或多種；所述的極性非質(zhì)子溶劑與化合物(II)的體積質(zhì) 量比為5 15ml/g ;所述的有機(jī)堿為CrC12烷基胺和/或C2_C12含氮雜環(huán)化合物；所述的 有機(jī)堿的用量為化合物(II)摩爾量的1. 0 1. 5倍；所述的化合物(III)的用量為化合物 (II)摩爾量的1. 0 2. 0倍；所述的溫度為-30°C 25°C ;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng) 完全為止。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種多尼培南的中間體化合物(I)的制備方法，其包括下列步驟惰性氣體保護(hù)下，極性非質(zhì)子溶劑中，在溫度-60℃～25℃下，化合物(II)和化合物(III)在有機(jī)堿的作用下進(jìn)行反應(yīng)即可；其中AOC為烯丙氧羰基。本發(fā)明的制備方法產(chǎn)物收率較高、純度較高、操作簡(jiǎn)單、后處理簡(jiǎn)單且節(jié)約成本，并且易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07D477/20GK101747333SQ20081020361
公開(kāi)日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2008年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日
發(fā)明者俞雄, 劉相奎, 曹旭峰, 朱雪焱, 袁哲東 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院