一種對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，包括下列步驟：1）將對(duì)硝基芐醇與丙二酸加入溶劑中，在低溫和催化劑存在的情況下進(jìn)行酯化反應(yīng)；2）將反應(yīng)體系的溫度升至60～80℃，使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯；3）將步驟1）所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯與氯化鎂加入水中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶、離心分離后干燥，即得。本發(fā)明的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，所得中間產(chǎn)物單酸酯的純度高，可達(dá)95%以上；所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂收率高，達(dá)80%以上，產(chǎn)品溶清度好；原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便；制備過程中副產(chǎn)物少，生產(chǎn)成本低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]隨著青霉素和頭孢菌素β_內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用，人體內(nèi)逐漸產(chǎn)生了此類抗生素的抗體；菌株耐藥性也逐漸增強(qiáng)，導(dǎo)致臨床用藥量不斷增大，各種副反應(yīng)突顯。近年來(lái)，人們研究的新的內(nèi)酰胺類抗生素多為側(cè)鏈修飾，該類抗生素雖然對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌(包括綠膿肝菌的革蘭陰性菌)具有殺菌作用，但是，為避免其在體內(nèi)被腎臟中的酶分解，該類抗生素和該酶的抑制劑合用時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生影響腎和中樞神經(jīng)的毒性。
[0003]碳青霉烯類抗生素是在頭孢菌素類抗生素的基礎(chǔ)上開發(fā)出的一類新型抗生素。它具有抗菌譜廣，不宜產(chǎn)生耐藥性，易吸收，效果顯著，毒性小等特點(diǎn)。其中具有代表性的美洛培南，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有很好的抗菌作用，包括對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性的金黃色葡萄球菌和流感嗜血菌以及經(jīng)常對(duì)其他β -酰胺類抗生素耐藥性的細(xì)菌，因此，碳青霉烯類抗生素目前已經(jīng)在臨床中得到廣泛的應(yīng)用。但是，目前碳青霉烯類抗生素的制備工藝復(fù)雜，所需原料及中間體制備成本較高，產(chǎn)品收率較低，不能滿足人們對(duì)該種抗生素的需求。鎂試劑是碳青霉烯類抗生素生產(chǎn)工藝中不可替代的中間體，提高鎂試劑的產(chǎn)品收率，降低鎂試劑的生產(chǎn)成本及進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)，將是解決問題的途徑之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，解決了鎂試劑制備過程中副產(chǎn)物多、產(chǎn)品收率低、生產(chǎn)成本高的問題。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:一種對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，包括下列步驟: [0006]I)按照對(duì)硝基芐醇與丙二酸的摩爾比為1:1~3的比例，將對(duì)硝基芐醇與丙二酸加入溶劑中，在-20~-10°C條件和催化劑存在的情況下進(jìn)行酯化反應(yīng)；
[0007]2)酯化反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系的溫度升至60~80°C，使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯；
[0008]3)將步驟2)所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.5~1:1的摩爾比加入水中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶、離心分離后干燥，即得。
[0009]步驟I)中所述溶劑為丙酮或苯。
[0010]步驟I)中所述催化劑為硫酸和磷酸的混酸。
[0011 ] 所述混酸中硫酸與磷酸的摩爾比為1:1。
[0012]所述催化劑的加入量為對(duì)硝基芐醇加入質(zhì)量的0.5%~4%。
[0013]步驟I)中所述酯化反應(yīng)的時(shí)間為20~60min。酯化反應(yīng)的時(shí)間低于20min，反應(yīng)不能充分進(jìn)行，會(huì)降低酯化產(chǎn)物的收率；酯化時(shí)間超過60min，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，降低酯化產(chǎn)物的純度。[0014]步驟3)中所述重結(jié)晶的溫度為75~100°C。室溫合成的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂晶粒比較小，不容易與溶劑分離，加熱重結(jié)晶使對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的晶粒變大，既提高了產(chǎn)品的純度，又降低了分離的難度，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。如果重結(jié)晶的溫度低于75°C，晶體不能徹底轉(zhuǎn)化；重結(jié)晶的溫度升高，產(chǎn)品的溶清度變好，但是溫度超過100°C，產(chǎn)率收率會(huì)下降，這是因?yàn)闇囟壬咴斐闪唆人崦摻?，影響了產(chǎn)品收率。[0015]步驟3)中所述離心分離的轉(zhuǎn)速為20000~25000rpm ;所述干燥的溫度為110~125。。。
[0016]步驟3)中離心分離后還可進(jìn)行精制。所述精制是對(duì)離心分離后的產(chǎn)品進(jìn)行蒸餾，再對(duì)蒸餾所得產(chǎn)物依次進(jìn)行第二次重結(jié)晶和第二次離心分離。精制的目的是減少水分和雜質(zhì)，進(jìn)一步提聞對(duì)硝基節(jié)醇丙酸單酷續(xù)廣品的純度。
[0017]所述精制是以乙醇作帶水劑。使用乙醇作帶水劑，使用過的乙醇經(jīng)脫水、蒸餾后可循環(huán)使用，節(jié)約成本；且不會(huì)造成環(huán)境污染，達(dá)到環(huán)保要求。
[0018]本發(fā)明的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，步驟2)中的晶型轉(zhuǎn)變使對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯的純度進(jìn)一步提高；步驟3)中過量的氯化鎂可使反應(yīng)更徹底，同時(shí)氯化鎂起鹽析作用，降低了對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂在水中的溶解度，但是氯化鎂過多則會(huì)增加生產(chǎn)成本，造成資源的浪費(fèi)。
[0019]對(duì)硝基節(jié)醇丙二酸單酯續(xù)(magnesiummono-p-nitrobenzyl malonate)簡(jiǎn)稱續(xù)試劑，是碳青霉烯(carbaoeben)類抗生素母核合成的最重要的單體之一。碳青霉烯類抗生素亞胺培南、美羅培南等具有很強(qiáng)的抗菌活性，超廣的抗菌譜，并對(duì)β_內(nèi)酰胺穩(wěn)定。像美羅培南、比阿培南可單獨(dú)給藥，腎毒性幾乎為零，并且無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，不會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作。碳青霉烯類抗生素品種具有相同的母體:手性的I β -甲基碳青霉烯雙環(huán)體系，而對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂是合成母核最重要的單體之一。
[0020]本發(fā)明的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，將對(duì)硝基芐醇和丙二酸進(jìn)行低溫酯化，酯化產(chǎn)物晶型轉(zhuǎn)變，所得中間產(chǎn)物單酸酯的純度高，可達(dá)95%以上；再與氯化鎂進(jìn)行成鹽反應(yīng)，成鹽產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶等工藝，所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂收率高，達(dá)80%以上，產(chǎn)品溶清度好；原料易得，反應(yīng)條件溫和，易于控制，操作簡(jiǎn)便；制備過程中副產(chǎn)物少，生產(chǎn)成本低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0021 ] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0022]實(shí)施例1
[0023]本實(shí)施例的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，包括下列步驟:
[0024]I)按照對(duì)硝基芐醇與丙二酸的摩爾比為1:1的比例，將對(duì)硝基芐醇與丙二酸加入苯中，在-18°C條件和催化劑存在的情況下進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)的時(shí)間為60min ;所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對(duì)硝基芐醇加入質(zhì)量的 0.5% ；
[0025]2)酯化反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系的溫度升至70°C，使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯；
[0026]3)將步驟2)所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.6:1的摩爾比加入水中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)85 °C重結(jié)晶、24000rpm離心分離后，以乙醇作帶水劑進(jìn)行精制，125°C干燥，即得。
[0027]實(shí)施例2
[0028]本實(shí)施例的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，包括下列步驟:
[0029]I)按照對(duì)硝基芐醇與丙二酸的摩爾比為1: 1.5的比例，將對(duì)硝基芐醇與丙二酸加入丙酮中，在-10°C條件和催化劑存在的情況下進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)的時(shí)間為50min ；所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對(duì)硝基芐醇加入質(zhì)量的1.5% ；
[0030]2)酯化反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系的溫度升至60°C，使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯；
[0031]3)將步驟2)所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.5:1的摩爾比加入水中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)80°C重結(jié)晶、20000rpm離心分離后，以乙醇作帶水劑進(jìn)行精制，115°C干燥，即得。
[0032]實(shí)施例3
[0033]本實(shí)施例的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，包括下列步驟:
[0034]I)按照對(duì)硝基芐醇與丙二酸的摩爾比為1:2的比例，將對(duì)硝基芐醇與丙二酸加入丙酮中，在-15°C條件和催化劑存在的情況下進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)的時(shí)間為40min ;所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對(duì)硝基芐醇加入質(zhì)量的2% ；
[0035]2)酯化反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系的溫度升至75°C，使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯；
[0036]3)將步驟2)所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.8:1的摩爾比加入水中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)75°C重結(jié)晶、23000rpm離心分離后，以乙醇作帶水劑進(jìn)行精制，120°C干燥，即得。
[0037]實(shí)施例4
[0038]本實(shí)施例的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，包括下列步驟:
[0039]I)按照對(duì)硝基芐醇與丙二酸的摩爾比為1:2.5的比例，將對(duì)硝基芐醇與丙二酸加入苯中，在-20°C條件和催化劑存在的情況下進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)的時(shí)間為30min ;所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對(duì)硝基芐醇加入質(zhì)量的3% ；
[0040]2)酯化反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系的溫度升至80°C，使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯；
[0041]3)將步驟2)所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.9:1的摩爾比加入水中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)100°c重結(jié)晶、25000rpm離心分離后，以乙醇作帶水劑進(jìn)行精制，110°C干燥，即得。
[0042]實(shí)施例5
[0043]本實(shí)施例的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，包括下列步驟:
[0044]I)按照對(duì)硝基芐醇與丙二酸的摩爾比為1:3的比例，將對(duì)硝基芐醇與丙二酸加入丙酮中，在-12°C條件和催化劑存在的情況下進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)的時(shí)間為20min ;所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對(duì)硝基芐醇加入質(zhì)
量的4% ；
[0045]2)酯化反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系的溫度升至65°C，使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯；
[0046]3)將步驟2)所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯與氯化鎂按照1:1的摩爾比加入水中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)90°C重結(jié)晶、22000rpm離心分離后，以乙醇作帶水劑進(jìn)行精制，125°C干燥，即得。
[0047]實(shí)施例1~5的制備方法的產(chǎn)品收率、純度和溶清度數(shù)據(jù)如表1所示。
[0048]其中，對(duì)比例的制備方法為:按照對(duì)硝基芐醇與丙二酸的摩爾比為1: 1.2的比例，將對(duì)硝基芐醇與丙二酸加入甲苯中，在100°c條件和催化劑對(duì)甲苯磺酸存在的情況下進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)的時(shí)間為2.5h，得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯；將所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯與氯化鎂按照1:1的摩爾比加入四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)離心分離后干燥，即得。
[0049]表1實(shí)施例1~5的制備方法的產(chǎn)品收率、純度和溶清度
[0050]
【權(quán)利要求】
1.一種對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:包括下列步驟: 1)按照對(duì)硝基芐醇與丙二酸的摩爾比為1:1~3的比例，將對(duì)硝基芐醇與丙二酸加入溶劑中，在-20~-10°C條件和催化劑存在的情況下進(jìn)行酯化反應(yīng)； 2)酯化反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系的溫度升至60~80°C，使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯； 3)將步驟2)所得對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.5~1:1的摩爾比加入水中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶、離心分離后干燥，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:步驟I)中所述溶劑為丙酮或苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:步驟I)中所述催化劑為硫酸和磷酸的混酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:所述混酸中硫酸與磷酸的摩爾比為1:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3或4所述的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:所述催化劑的加入量為對(duì)硝基芐醇加入質(zhì)量的0.5%~4%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:步驟I)中所述酯化反應(yīng)的時(shí)間為20~60min。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:步驟3)中所述重結(jié)晶的溫度為75~100°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:步驟3)中所述離心分離的轉(zhuǎn)速為20000~25000rpm ;所述干燥的溫度為110~125°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:步驟3)中離心分離后還可進(jìn)行精制。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的對(duì)硝基芐醇丙二酸單酯鎂的制備方法，其特征在于:所述精制是以乙醇作帶水劑。
【文檔編號(hào)】C07C205/42GK103483202SQ201310260432
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年6月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月26日
【發(fā)明者】劉秉濤, 郭毅萍, 李新奇, 姚文志 申請(qǐng)人:華北水利水電大學(xué)