1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶鹽酸鹽的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶鹽酸鹽的制備方法，其包括以下步驟：以3-（4-氯苯基）丙酸為起始原料，經(jīng)還原、酯化兩步反應(yīng)得3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；以哌啶為原料，經(jīng)N-烷基化得到1-哌啶丙醇；3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯與1-哌啶丙醇在N,N-二甲基乙酰胺介質(zhì)中經(jīng)取代反應(yīng)后成鹽得到1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶鹽酸鹽。本發(fā)明的制備方法具有操作簡(jiǎn)便、安全、后處理簡(jiǎn)單、原料廉價(jià)易得、收率高等特點(diǎn)，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】1-(3-(3-( 4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽的
制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]Pitolisant,化學(xué)名為1- (3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀鹽酸鹽,也稱(chēng)為替洛利生，是由Bioprojet-Biotech公司開(kāi)發(fā)的組胺H3受體拮抗劑,其表現(xiàn)出對(duì)組胺H3受體較強(qiáng)的親和力和選擇性。目前正在進(jìn)行用于治療嗜睡癥、帕金森癥等多種疾病的日間過(guò)度睡眠(EDS)癥狀的三期臨床研究。其具有口服、強(qiáng)效、副作用小等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用前景樂(lè)觀。
[0003]專(zhuān)利W02007/006708直接采用1_哌啶丙醇與3_ (4_氯苯基)丙基甲磺酸酯制備替洛利生，成本較高且原料不易得。專(zhuān)利W02006/084833中采用將氯化氫氣體通入
1-(3- (3- (4-氯 苯基)丙氧基)丙基)哌啶的乙酸乙酯溶液中的方法制得鹽酸鹽，反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜且不安全，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明采用哌啶和3- (4-氯苯基)丙酸為起始原料，獲得了一條具有操作安全、簡(jiǎn)便，原料易得，成本低，收率高等特點(diǎn)的路線，特別有利于工業(yè)化生產(chǎn)，由此完成了本發(fā)明。
[0005]本發(fā)明第一方面涉及1.1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽的制備方法，其包括以下步驟:
[0006](I)以3- (4-氯苯基)丙酸為起始原料，經(jīng)還原、酯化兩步反應(yīng)得3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯；
[0007](2)以喊唳為原料，經(jīng)N-燒基化得到1-喊唳丙醇；
[0008](3)步驟(I)得到的3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯與步驟(2)得到的1_哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺介質(zhì)中經(jīng)取代反應(yīng)后成鹽得到1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽。
[0009]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的制備方法，其具體包括以下步驟:
[0010]a.以3-(4-氯苯基)丙酸為起始原料，與NaBH4或KBH4、以及I2反應(yīng)，得到3-(4-氯苯基)丙醇；
[0011]b.3- (4-氯苯基)丙醇與甲基磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)得到3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯；
[0012]c.以哌唳為原料與3_氯丙醇和碳酸鉀在乙臆中回流得1-哌唳丙醇；
[0013]d.3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯與1-哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺中反應(yīng)得
1-(3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀；
[0014]e.1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶與二氯亞砜、乙醇反應(yīng)得1-(3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀鹽酸鹽。
[0015]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，步驟a中用四氫呋喃作為有機(jī)溶劑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，步驟a中的還原反應(yīng)完成后，用乙醚進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，合并后的有機(jī)相依次用氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，洗滌后的產(chǎn)物用無(wú)水硫酸鎂干燥。
[0016]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，步驟b中用二氯甲烷作為有機(jī)溶劑，反應(yīng)完成后用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，合并后的有機(jī)相依次用碳酸氫鈉溶液和水進(jìn)行洗滌。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，洗滌后的產(chǎn)物用無(wú)水硫酸鈉干燥。
[0017]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，步驟c中乙腈的回流溫度為80?90°C，例如85°C。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，反應(yīng)后的產(chǎn)物用碳酸鉀進(jìn)行干燥。
[0018]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，步驟d中用N，N- 二甲基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，反應(yīng)完畢后的產(chǎn)物用甲苯進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相中加入酸溶液(例如鹽酸)，分離水相，再用甲苯洗滌，洗滌后加入堿溶液(例如氫氧化鈉)調(diào)pH值至11?13(例如12)，用甲苯萃取。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，萃取后的產(chǎn)物用水洗滌。
[0019]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，步驟e中用乙酸乙酯或者乙酸乙酯與異丙醇的混合液作為有機(jī)溶劑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，成鹽反應(yīng)完成后，抽濾，用無(wú)水乙酸乙酯清洗濾餅，干燥，得黃色固體。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，將所得黃色固體加入無(wú)水乙酸乙酯與異丙醇的混合液中，緩慢加熱至50?70°C (例如60°C )，趁熱抽濾，將濾液置于室溫靜置數(shù)小時(shí)(例如6小時(shí))，再降溫至O?5 V攪拌，過(guò)濾，干燥。
[0020]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的制備方法，其中各步驟化合物的投料比以摩爾比表示選自以下各項(xiàng)中的一項(xiàng)或數(shù)項(xiàng):
[0021](1)3- (4-氯苯基)丙酸:NaBH4 或 KBH4:12 為 1:1.1 ?1.5:0.3 ?0.7，優(yōu)選為1:1.2 ?1.4:0.4 ?0.6，例如為 1:1.2:0.5 ；
[0022](2)3- (4-氯苯基)丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺為1:1.1?1.6:1.1?1.6，優(yōu)選為 1:1.2 ?1.5:1.2 ?1.5，例如為 1:1.2:1.2 ；
[0023](3)哌啶:3-氯丙醇:碳酸鉀為 1:1.0 ?1.2:1.3 ?1.5，1:1.0 ?1.1:1.2 ?1.4，例如為 1:1.05:1.2 ;
[0024](4)1-哌啶丙醇:3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯=NaHS 1:1.1?1.5:1.7?2.1，優(yōu)選為 1:1.2 - 1.4:1.8 - 2，例如為 1:1.2:1.8 ；
[0025](5) 1- (3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀:乙醇:_氣亞諷為1:0.9?1.2:0.9 ?1.2，優(yōu)選為 1:1 ?1.1:1 ?1.1，例如為 1:1:1。
[0026]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于以下各項(xiàng)中的一項(xiàng)或數(shù)項(xiàng):
[0027](I)步驟a中以四氫呋喃作為有機(jī)溶劑，其反應(yīng)條件為，在冰浴條件下滴入I2與四氫呋喃的混合溶液，室溫反應(yīng)2?5小時(shí)，優(yōu)選2.5?4小時(shí)，例如為3小時(shí)；
[0028](2)步驟b的反應(yīng)條件為，在冰浴條件下滴入三乙胺與二氯甲烷的混合溶液，室溫反應(yīng)I?2小時(shí)，例如為1.5小時(shí)；
[0029](3)步驟c是在乙腈中回流反應(yīng)8?12小時(shí)，優(yōu)選8?10小時(shí)，例如為8小時(shí)；
[0030](4)步驟d的反應(yīng)條件為，在26°C?34°C下反應(yīng)8?12小時(shí)，例如在30°C下反應(yīng)8小時(shí)；[0031](5)步驟e的反應(yīng)條件為，在1- (3- (3- (4_氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶中加入乙醇后，將溫度降至3?TC，例如5°C，然后逐滴加入二氯亞砜，滴畢，室溫下反應(yīng)2?4小時(shí)，例如反應(yīng)3小時(shí)。
[0032]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的方法，在各步驟后還包括對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化和干燥的步驟。
[0033]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的方法，其包括以下步驟:
[0034](i)取NaBH4W至四氫呋喃中，室溫下攪拌，滴入3- (4_氯苯基)丙酸與四氫呋喃的混合液，冰浴冷卻至(TC，再滴入I2與四氫呋喃的混合液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2.5?4小時(shí)，例如為3小時(shí)，其中3-(4-氯苯基)丙酸:NaBH4:12的摩爾比為1: 1.2?1.4:0.4?0.6，例如為1:1.2:0.5 ;反應(yīng)完畢后加入鹽酸淬滅,再加水?dāng)嚢?用乙醚萃取,合并有機(jī)相,依次用氫氧化鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得3- (4-氯苯基)丙醇；
[0035](ii)將3- (4-氯苯基)丙醇和甲基磺酰氯溶于二氯甲烷中攪拌，冰浴降溫至0°C，逐滴加入三乙胺與二氯甲烷的混合液，滴畢升至室溫?cái)嚢鐸?2小時(shí)，例如為1.5小時(shí)，其中3- (4-氯苯基)丙醇:甲 基磺酰氯:三乙胺的摩爾比為1:1.2?1.5:1.2?1.5，例如為1:1.2:1.2 ;反應(yīng)完畢后加水?dāng)嚢?水相用二氯甲燒萃取,合并有機(jī)相,依次用碳酸氫鈉、水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯；
[0036](iii)將哌唳、3-氯丙醇和碳酸鉀加至乙腈中加熱至80?90°C (例如85°C)回流
8?10小時(shí)，例如8小時(shí)，所述哌啶:3-氯丙醇:碳酸鉀的摩爾比為1:1.0?1.1:1.2?1.4，例如為1: 1.05:1.2 ;反應(yīng)完畢后將溫度降至室溫，過(guò)濾，用碳酸鉀干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得1_哌唳丙醇；
[0037](iv)將步驟(iii)獲得的1-哌啶丙醇溶于N，N-二甲基乙酰胺中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，緩慢加入氫化鈉，加熱至40?60°C (例如50°C )攪拌0.5?2小時(shí)(例如I小時(shí))，將反應(yīng)降至室溫，滴入步驟(ii)獲得的3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯與N，N- 二甲基乙酰胺的混合液，滴畢，在26°C?34°C下反應(yīng)8?12小時(shí)，例如在30°C下反應(yīng)8小時(shí)，所述1-哌啶丙醇:3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯:NaH的摩爾經(jīng)為1: 1.2?1.4:1.8?2，例如為1:1.2:1.8 ；反應(yīng)完畢后，加水?dāng)嚢?，用甲苯萃取，合并有機(jī)相加入鹽酸溶液，分離水相，用甲苯洗滌，再加入氫氧化鈉溶液，用甲苯萃取，用水洗滌，蒸干溶劑得1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶；
[0038](V)將1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶溶于乙酸乙酯中，加入乙醇，攪拌，冰浴降溫至3?7°C (例如5°C)，逐滴加入二氯亞砜，滴畢，室溫?cái)嚢??4小時(shí)(例如3小時(shí))，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅，干燥，得黃色固體，所述1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶:乙醇:二氯亞砜的摩爾比為1:1?1.1:1?1.1，例如為1:1:1 ;將所得黃色固體加入乙酸乙酯與異丙醇混合液中，緩慢加熱，趁熱抽濾，將濾液置于室溫靜置數(shù)小時(shí)(例如6小時(shí))，降溫至O?5°C攪拌，過(guò)濾，干燥，得1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽。
[0039]本發(fā)明第二方面涉及3_ (4_氯苯基)丙酸和/或哌唳在制備1- (3- (3- (4_氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽中的用途。
[0040]在本發(fā)明中，1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽的英文名稱(chēng)為Pitolisant,中文名也稱(chēng)為替洛利生。
[0041]在本發(fā)明中，所述干燥為本領(lǐng)域常用的干燥方法，可以根據(jù)不同性質(zhì)的化合物進(jìn)行選擇，例如可以用無(wú)水碳酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、碳酸鉀進(jìn)行干燥，或者真空干燥。
[0042]在本發(fā)明中，所述純化為本領(lǐng)域常用的純化方法，可以根據(jù)不同性質(zhì)的化合物進(jìn)行選擇，例如可以通過(guò)洗滌、萃取的方式進(jìn)行提取和純化。
[0043]在本發(fā)明中，所述冰浴通常是指O?4°C。
[0044]在本發(fā)明中，所述室溫通常是指16?28°C，例如20?25°C。
[0045]發(fā)明的有益效果
[0046]本發(fā)明提供了替洛利生的制備方法，與已有的方法相比，本發(fā)明的制備方法以3- (4-氯苯基)丙酸和哌啶為起始原料，這兩種原料廉價(jià)易得，大大降低了成本，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0047]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，將3- (4-氯苯基)丙酸還原為3- (4-氯苯基)丙醇的步驟以NaBH4或KBH4為還原劑，與現(xiàn)有合成方法相比反應(yīng)過(guò)程更加安全。
[0048]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，將1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶制備成鹽酸鹽的步驟中，將1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶與二氯亞砜、乙醇進(jìn)行成鹽反應(yīng)，與現(xiàn)有合成方法相比簡(jiǎn)化了操作步驟，同時(shí)避免了危險(xiǎn)氣體氯化氫的使用。
【具體實(shí)施方式】
[0049]下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0050]化合物熔點(diǎn)采用RY-1熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正；IH-NMR采用日本JNM-ECA-400型核磁共振儀測(cè)定；GC-MS采用Agi lent6890N_5975C氣質(zhì)聯(lián)用儀測(cè)定；ES1-MS譜采用AP13000三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜儀測(cè)定。
[0051]具體合成路線如下:
[0052]
【權(quán)利要求】
1.1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽的制備方法，其包括以下步驟: (1)以3-(4-氯苯基)丙酸為起始原料，經(jīng)還原、酯化兩步反應(yīng)得3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯； (2)以哌啶為原料，經(jīng)N-烷基化得到1-哌啶丙醇； (3)步驟(I)得到的3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯與步驟(2)得到的1-哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺介質(zhì)中經(jīng)取代反應(yīng)后成鹽得到1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽。
2.權(quán)利要求1的制備方法，其具體包括以下步驟: a.以3-(4-氯苯基)丙酸為起始原料，與NaBH4或KBH4、以及I2反應(yīng)，得到3- (4-氯苯基)丙醇； b.3- (4-氯苯基)丙醇與甲基磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)得到3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯； c.以哌啶為原料與3-氯丙醇和碳酸鉀在乙腈中回流得1-哌啶丙醇； d.3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯與1-哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺中反應(yīng)得1- (3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀； e.1-(3_(3_(4_氣苯基)丙氧基)丙基)喊唳與二氣亞諷、乙醇反應(yīng)得1-(3-(3-(4-氣苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求2的制備方法，其中各步驟化合物的投料比以摩爾比表示選自以下各項(xiàng)中的一項(xiàng)或數(shù)項(xiàng): (1)3-(4-氯苯基)丙酸:NaBH4或 KBH4:12 為 1:1.1 -1.5:0.3 -0.7，優(yōu)選為 1:1.2 -1.4:0.4 -0.6，例如為 1:1.2:0.5 ； (2)3-(4-氯苯基)丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺為1:1.1-1.6:1.1-1.6，優(yōu)選為1:1.2 -1.5:1.2 -1.5，例如為 1:1.2:1.2 ；
(3)哌啶:3_氯丙醇:碳酸鉀為 1:1.0 - 1.2:1.3 - 1.5，1: 1.0 -1.1:1.2 - 1.4，例如為 1:1.05:1.2 ； (4)1-哌啶丙醇:3_ (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯:NaH為1:1.1-1.5:1.7-2.1，優(yōu)選為 1:1.2 -1.4:1.8 -2，例如為 1:1.2:1.8 ； (5)1-(3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌唳:乙醇:二氯亞砜為1:0.9-1.2:0.9-1.2，優(yōu)選為1:1-1.1:1-1.1，例如為1:1:1。
4.權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于以下各項(xiàng)中的一項(xiàng)或數(shù)項(xiàng): (1)步驟a中以四氫呋喃作為有機(jī)溶劑，其反應(yīng)條件為，在冰浴條件下滴入I2與四氫呋喃的混合溶液，室溫反應(yīng)2-5小時(shí)，優(yōu)選2.5-4小時(shí)，例如為3小時(shí)； (2)步驟b的反應(yīng)條件為，在冰浴條件下滴入三乙胺與二氯甲烷的混合溶液，室溫反應(yīng)I-2小時(shí)，例如為1.5小時(shí)； (3)步驟c是在乙腈中回流反應(yīng)8-12小時(shí)，優(yōu)選8-10小時(shí)，例如為8小時(shí)； (4)步驟d的反應(yīng)條件為，在26°C-34°C下反應(yīng)8-12小時(shí)，例如在30°C下反應(yīng)8小時(shí)； (5)步驟e的反應(yīng)條件為，在1-(3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶中加入乙醇后，將溫度降至3-7°C,例如5°C,然后逐滴加入二氯亞砜,滴畢,室溫下反應(yīng)2-4小時(shí)，例如反應(yīng)3小時(shí)。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的制備方法，在各步驟后還包括對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化和干燥的步驟。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的制備方法，其包括以下步驟: (i)取NaBH4加至四氫呋喃中，室溫下攪拌，滴入3- (4-氯苯基)丙酸與四氫呋喃的混合液，冰浴冷卻至(TC，再滴入I2與四氫呋喃的混合液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2.5?4小時(shí)，例如為.3小時(shí)，其中3- (4-氯苯基)丙酸:NaBH4:12的摩爾比為1:1.2?1.4:0.4?0.6，例如為.1:1.2:0.5 ;反應(yīng)完畢后加入鹽酸淬滅，再加水?dāng)嚢瑁靡颐演腿?，合并有機(jī)相，依次用氫氧化鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得3- (4-氯苯基)丙醇； (ii )將3- (4-氯苯基)丙醇和甲基磺酰氯溶于二氯甲烷中攪拌，冰浴降溫至0°C，逐滴加入三乙胺與二 氯甲烷的混合液，滴畢升至室溫?cái)嚢鐸?2小時(shí)，例如為1.5小時(shí)，其中.3- (4-氯苯基)丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺的摩爾比為1:1.2?1.5:1.2?1.5，例如為.1: 1.2:1.2 ;反應(yīng)完畢后加水?dāng)嚢?，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，依次用碳酸氫鈉、水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯； (iii)將哌唳、3-氯丙醇和碳酸鉀加至乙腈中加熱至80?90°C(例如85°C)回流8?.10小時(shí)，例如8小時(shí)，所述哌啶:3-氯丙醇:碳酸鉀的摩爾比為1:1.0?1.1:1.2?1.4，例如為1: 1.05:1.2 ;反應(yīng)完畢后將溫度降至室溫，過(guò)濾，用碳酸鉀干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得.1-哌啶丙醇； (iv)將步驟(iii)獲得的1-哌啶丙醇溶于N，N-二甲基乙酰胺中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，緩慢加入氫化鈉，加熱至40?600C (例如500C )攪拌0.5?2小時(shí)(例如I小時(shí))，將反應(yīng)降至室溫，滴入步驟(ii)獲得的3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯與N，N-二甲基乙酰胺的混合液，滴畢，在26°C?34°C下反應(yīng)8?12小時(shí)，例如在30°C下反應(yīng)8小時(shí)，所述1-哌啶丙醇:3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯:NaH的摩爾經(jīng)為1:1.2?1.4:1.8?2，例如為1: 1.2:1.8 ;反應(yīng)完畢后，加水?dāng)嚢瑁眉妆捷腿?，合并有機(jī)相加入鹽酸溶液，分離水相，用甲苯洗滌，再加入氫氧化鈉溶液，用甲苯萃取，用水洗滌，蒸干溶劑得1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶； (V)將1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶溶于乙酸乙酯中，加入乙醇，攪拌，冰浴降溫至3?7°C (例如5°C )，逐滴加入二氯亞砜，滴畢，室溫?cái)嚢??4小時(shí)(例如3小時(shí))，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅，干燥，得黃色固體，所述1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶:乙醇:二氯亞砜的摩爾比為1:1?1.1:1?1.1，例如為1:1:1 ;將所得黃色固體加入乙酸乙酯與異丙醇混合液中，緩慢加熱，趁熱抽濾，將濾液置于室溫靜置數(shù)小時(shí)，降溫至O?5°C攪拌，過(guò)濾，干燥，得1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽。
7.3- (4-氯苯基)丙酸和/或哌啶在制備1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶鹽酸鹽中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D295/088GK103435575SQ201310337926
【公開(kāi)日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月6日
【發(fā)明者】李松, 鄭志兵, 李亮, 王歡, 周辛波, 鐘武, 肖軍海, 劉雅丹, 謝云德, 李行舟, 王曉奎 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所