(1r,2s)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種化合物(I)(1R，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，包括步驟：化合物(II)與醋酸乙烯酯反應(yīng)得到化合物(III)；化合物(III)與格氏試劑反應(yīng)得到化合物(IV)；化合物(IV)與碘甲烷反應(yīng)得到化合物(V)；化合物(V)與二溴氟甲烷反應(yīng)得到化合物(VI)；化合物(VI)脫溴得到化合物(VII)；化合物(VII)重結(jié)晶得到化合物(VIII)；化合物(VIII)脫甲基得到化合物(X)；化合物(X)還原得到化合物(XI)；化合物(XI)與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)得到化合物(XII)；化合物(XI)與L-氯甲酸薄荷醇酯反應(yīng)得到化合物(XIII)；(k)化合物(XIII)與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物(I)；本發(fā)明的方法成本低，產(chǎn)率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】(IR, 2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物中間體的制備領(lǐng)域，更具體說是涉及一種具有廣譜抗菌藥物西他沙星中間體(IR，2S) -2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]西他沙星是一種廣譜喹諾酮類抗菌藥，其化學(xué)名為7- [ (7S) -7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[ (IR，2S) -cis-2-氟環(huán)丙基]-1，4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(結(jié)構(gòu)如下所示)。本品由于結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)順式氟環(huán)丙胺基團(tuán)，而具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，并可以減輕不良反應(yīng)，其體外抗菌活性較大多數(shù)同類藥物明顯增強(qiáng)。本品不僅顯著增強(qiáng)了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性，而且對(duì)臨床分離的許多耐氟喹諾酮類的菌株也具有抗菌活性。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (a)使式(II)化合物鄰苯二甲酰亞胺與醋酸乙烯酯在有機(jī)溶劑中在催化劑的作用下發(fā)生反應(yīng)，得到式(III)化合物N-乙烯基-鄰苯二甲酰亞胺，所述反應(yīng)的溫度為90?IOO0C ； (b)使步驟(a)中所得到的式(III)化合物N-乙烯基-鄰苯二甲酰亞胺與格氏試劑在有機(jī)溶劑中在20?30°C下發(fā)生加成反應(yīng)，得到式(IV)化合物3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，所述格氏試劑為對(duì)甲氧基苯基溴化鎂； (c)使步驟(b)中所得到的式(IV)化合物3-輕基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2,3_ 二氫異吲哚-1-酮與碘甲烷在有機(jī)溶劑中在堿的作用下在20?30°C的溫度下發(fā)生反應(yīng)，得到式(V)化合物3-甲氧基-3- (4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氫異吲哚-1-酮； (d)使步驟(c)中所得到的式(V)化合物3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)_2_乙烯基-2,3_ 二氫異吲哚-1-酮與二溴氟甲烷在有機(jī)溶劑中，在冠醚和堿作用下在20?30°C的溫度下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，得到式(VI)化合物2- (2-溴-2-氟環(huán)丙基)-3-甲氧基-3- (4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氫異吲哚-1-酮； (e)使步驟(d)中所得到的式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟環(huán)丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氫異吲哚-1-酮在有機(jī)溶劑中在N1-AI合金催化作用下，發(fā)生脫溴反應(yīng)得到式(VII)化合物2-(2-氟環(huán)丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氫異吲哚-1-酮，所述反應(yīng)的溫度為40?50°C ;` (f)使步驟(e)中所得到的式(VII)化合物2-(2-氟環(huán)丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氫異吲哚-1-酮經(jīng)甲醇或甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，得到順勢(shì)異構(gòu)體，式(VIII)化合物順-2-(2-氟環(huán)丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氫異吲哚-1-酮； (g)使步驟(f)中所得到的式(VIII)化合物順-2-(2-氟環(huán)丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3- 二氫異吲哚-1-酮在有機(jī)溶劑中在酸的作用下發(fā)生脫甲基反應(yīng)，得到式(X)化合物順_2_ (2_氣環(huán)丙燒)_3_輕基_3_ (4_甲氧基苯基)-2-乙稀基-2,3-二氫異吲哚-1-酮，所述反應(yīng)的溫度為75?85°C ； (h)使步驟(g)中所得到的式(X)化合物順-2-(2-氟環(huán)丙烷)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氫異吲哚-1-酮在溶劑中在20?30°C的溫度下在硼氫化鈉的作用下發(fā)生還原反應(yīng)，得到式(XI)化合物順-N-(2-氟環(huán)丙烷)-2-[羥基-(4-甲氧基苯基)-甲基]苯甲酰胺； (i)使步驟(h)中所得到的式(XI)化合物順-N-(2-氟環(huán)丙烷)-2-[羥基-(4-甲氧基苯基)-甲基]苯甲酰胺與對(duì)甲苯磺酸在有機(jī)溶劑中在回流溫度下反應(yīng)，得到式(XII)化合物順-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽； U)使步驟(i)中所得到的式(XII)化合物順-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽在有機(jī)溶劑中與L-氯甲酸薄荷醇酯在20?30°C的溫度下發(fā)生反應(yīng)，得到式(XIII)化合物(IR，2S) -2-氟-環(huán)丙胺甲酸甲酯； (k)使步驟(j)中所得到的式(XIII)化合物與對(duì)甲苯磺酸在有機(jī)溶劑中在回流溫度下反應(yīng)，得到式(I)化合物(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(a)中，所述催化劑選自氯化鈀、醋酸鈀或雙三苯基磷二氯化鈀，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚中的一種或兩種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(b)中，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚中的一種或兩種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(c)中，所述堿選自氫化鈉、乙醇鈉、甲醇鈉，所述有機(jī)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃中的一種或兩種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(d)中，所述冠醚為18-冠-6，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(e)中，所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇或乙酸中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(f)中，所述混合溶劑中甲醇和乙酸乙酯的體積比為1: 60?1: 80;所述重結(jié)晶的溫度為80?90°C:。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(g)中，所述酸選自鹽酸、硫酸或?qū)妆交撬嶂械囊环N或幾種，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、1，4_ 二氧六環(huán)中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(h)中，所述溶劑為異丙醇和水的混合溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(i)中，所述有機(jī)溶劑為甲基叔丁醚，所述反應(yīng)時(shí)間為3?4小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(j)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙腈或氯仿中的一種或幾種，所述反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(lR，2S)-2-氟-環(huán)丙胺對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于:在步驟(k)中，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、甲基叔丁醚中的一種或兩種，所述反應(yīng)時(shí)間為1.5?3.5小 時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07C309/30GK103435523SQ201310350049
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月13日
【發(fā)明者】劉現(xiàn)軍, 張中劍, 余飛飛, 黃文飛 申請(qǐng)人:蘇州楚凱藥業(yè)有限公司