專利名稱：以籠型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹枝狀化合物三氟乙酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹枝狀化合物三氟乙酸鹽(G3 (OL)三氟乙酸鹽)的合成方法。
背景技術(shù)：
具有樹枝狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子稱為樹枝狀化合物。樹枝狀化合物一般由位于分子中心的核和由核向外延伸的單體組成。根據(jù)重復(fù)的單體的層數(shù)可形成一代、二代直至η代樹枝狀化合物。如圖1所示，該樹枝狀分子的核(GO)外圍有三層重復(fù)的單體，因此是三代樹枝狀化合物(簡稱G3)。
樹枝狀化合物具有廣泛用途，可作催化劑、藥物或醫(yī)學(xué)造影劑的載體等。常見的樹枝狀化合物有卟啉類樹枝狀化合物、芳醚類樹枝狀化合物、聚酰胺-胺類樹枝狀化合物(ΡΑΜΑΜ)、二茂鐵基樹枝狀化合物等?；\型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽(簡稱0AS)是一種具有立方體結(jié)構(gòu)的化合物。Kaneshiro等人以其為核，以L-賴氨酸為單體，合成了結(jié)構(gòu)如圖2所示的三代樹枝狀化合物(簡稱G3(0L))三氟乙酸鹽。G3(0L)三氟乙酸鹽在醫(yī)學(xué)上具有廣闊的應(yīng)用前景，如將抗癌藥多柔比星(Doxorubicin)和小干擾 RNA (SiRNA)同時運(yùn)送到癌細(xì)胞內(nèi)以治療癌癥(Targeted intracellular codelivery ofchemotherapeutics and nucleic acid with a well-defined dendrimer—based nanogIobuIarcarrier，Todd L. Kaneshiroj Zheng-Rong Lu，Biomaterials 30(2009)5660 - 5666)、與錳絡(luò)合形成核磁共振造影劑以進(jìn)行癌癥的診斷(An Effective Targeted NanoglobularManganese(II) Chelate Conjugate for Magnetic Resonance Molecular Imaging of TumorExtracellular Matrix,Mingqian Tan, Xueming ffu, Eun-Kee Jeong,Qianjin Chen,Dennis L.Parker and Zheng-Rong Lu, Mol.Pharmaceutics, 2010，7 (4)，pp 936 - 943)等。
Kaneshiro等人采用以苯并三氮唑_N，N，f ,N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU) 和1-羥基苯并三唑(HOBt)為縮合劑，二異丙基乙基胺(N，N- 二異丙基乙胺、DIPEA)為堿， 在DMF中OAS與叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的賴氨酸二環(huán)己基胺鹽縮合的方法制備該樹枝狀化合物三氟乙酸鹽。該方法有三個縮合和三個脫保護(hù)步驟，每個縮合步驟需要用到相對于原料上的氨基數(shù)目3. 75倍過量的HOBt、HBTU和賴氨酸二環(huán)己基胺鹽，這些過量的化合物會造成嚴(yán)重的環(huán)境污染；另外，該方法不僅反應(yīng)時間長，每步反應(yīng)均需要兩天(48小時)左右，而且后處理步驟中將反應(yīng)混合物加入到檸檬酸水溶液中時會形成粘稠的糊狀物，該糊狀物無法過濾， 其中包裹的水溶性雜質(zhì)必須通過至少6次、每次5小時的反復(fù)擴(kuò)散、洗滌才能基本除去。這種情況導(dǎo)致后處理過程耗時長，操作繁瑣。并且該反應(yīng)的總產(chǎn)率不高，僅有8. 23%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種污染小，反應(yīng)時間短，后處理簡單、總產(chǎn)率高的以籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹枝狀化合物三氟乙酸鹽的合成方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種以籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹枝狀化合物三氟乙酸鹽的合成方法，該合成方法的步驟如下(I)將籠型八聚(Y -氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(Γ14小時；反應(yīng)完畢后加入冷凍至_2 2°C的乙腈，過濾，所得固體室溫下真空干燥2(Γ24小時得叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)；上述的籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽、二異丙基乙基胺、N, N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:16 20:12 16 ；(2)將步驟(I)方法制備的叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)加入到冷凍至_2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)在三氟乙酸中的濃度為
O.04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至_2 5°C的乙醚中，混合、靜置過濾收集沉淀，得Gl (OL)三氟乙酸鹽；(3)將步驟(2)制備的Gl (OL)三氟乙酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(Γ14小時；反應(yīng)完畢后加入冷凍至_2 2°C的乙腈，過濾，所得固體室溫下真空干燥2(Γ24小時得叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)；上述的Gl (OL)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、N, N’ - 二叔丁氧羰基_L_賴氨酸N-丁二酰亞胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:32 40 24 32 ；然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)加入到冷凍至_2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)在三氟乙酸中的濃度為O. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至-2飛。C的乙醚中，混合、靜置過濾收集沉淀，得G2 (OL)
三氟乙酸鹽；(4)將步驟(3)制備的G2 (OL)三氟乙酸鹽和二異丙基 乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(Γ14小時；反應(yīng)完畢后加入-2 2°C的乙腈，過濾，所得固體室溫下真空干燥2(Γ24小時得叔丁氧羰基保護(hù)的 G3 (OL)；上述的G2 (OL)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、N, N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-丁二酰亞胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:64 80 48 64 ；然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G3 (OL)加入到冷凍至_2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G3 (OL)在三氟乙酸中的濃度為O. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至-2飛。C的乙醚中，混合、靜置過濾收集沉淀，可制得G3(OL)三氟乙酸鹽。本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果本發(fā)明合成以籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹枝狀化合物的方法，原料用量小，且種類少，因此，具有污染小，反應(yīng)時間短，后處理簡單、收率高的優(yōu)點。


圖1為樹枝狀化合物的一般結(jié)構(gòu)。
圖2為G3 (OL)結(jié)構(gòu)圖示。
具體實施例方式
下面通過實施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實施例。實施例11、將 OAS 鹽酸鹽(O. 50g，0. 43mmol)和 DIPEA (O. 89g，6. 88mmol)溶于 20ml DMF中，攪拌30min后逐滴滴加溶于30ml DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯(3. 05g, 6. 88mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)完畢加入150ml冷凍至(TC的乙腈，過濾，所得固體室溫下真空干燥24小時得叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL) (1.21g,0. 34mmol),產(chǎn)率80%。2、將叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL) (1. 02g，0. 29mmol)加入到冷凍至(TC的三氟乙酸(5ml)中并攪拌反應(yīng)4小時。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到50ml冷至0°C的乙醚中，過濾收集沉淀，得Gl (OL)三氟乙酸鹽O. 80g (O. 21mmol)，產(chǎn)率74%。3、以Gl (OL)三氟乙酸鹽為原料，將Gl (0L)、DIPEA和N，N-二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯的摩爾比調(diào)整為1:36:28，其余操作重復(fù)步驟I和步驟2，制得G2(0L)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率70%。4、以G2 (OL)三氟乙酸鹽為原料，將G2 (OL)三氟乙酸鹽、DIPEA和N，N’- 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-丁二酰亞胺酯的摩爾比調(diào)整為1:72:56，其余操作重復(fù)步驟I和步驟2，可制得G3 (OL)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率75%。實施例21、將 OAS 鹽酸鹽(O. 50g，0. 43mmol)和 DIPEA (O. 89g，6. 88mmol)溶于 20ml DMF中，攪拌30min后逐滴滴加溶于30ml DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯(3. 52g, 6. 88mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)8小時。反應(yīng)完畢后加入150ml冷凍至0°C的乙腈，過濾，所得固體真空干燥得叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL) (1. 28g，0. 37mmol)，產(chǎn)率85%。2、將叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL) (1. 02g，0. 29mmol)加入到冷凍至(TC的三氟乙酸(5ml)中并攪拌反應(yīng)4小時。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到50ml冷至0°C的乙醚中，過濾收集沉淀，得Gl (OL)三氟乙酸鹽O. 86g (O. 23mmol)，產(chǎn)率80%。3、以Gl (OL)三氟乙酸鹽為原料，將Gl (OL)三氟乙酸鹽、DIPEA和N，N-二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯的摩爾比調(diào)整為1:36:28，其余操作重復(fù)步驟I和步驟2，可制得G2 (OL)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率75%。
4、以G2 (OL)三氟乙酸鹽為原料，將G2 (OL)三氟乙酸鹽、DIPEA和N，N-二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯的摩爾比調(diào)整為1:72:56，其余操作重復(fù)步驟I和步驟2，可制得G3 (OL)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率72%。
從上述實施例可知，本發(fā)`明的方法反應(yīng)產(chǎn)物收率高，反應(yīng)時間短，后處理簡單。
權(quán)利要求
1.一種以籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹枝狀化合物三氟乙酸鹽的合成方法，其特征在于合成步驟如下(1)將籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌 2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(Γ14小時；反應(yīng)完畢后加入冷凍至_2 2°C的乙腈，過濾，所得固體室溫下真空干燥2(Γ24小時得叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)；上述的籠型八聚(Y -氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽、二異丙基乙基胺、N, N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或Ν，Ν’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:16 20:12 16 ；(2)將步驟(I)方法制備的叔丁氧羰基保護(hù)的Gl(OL)加入到冷凍至_2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)在三氟乙酸中的濃度為O.04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至_2 5°C的乙醚中，混合、靜置過濾收集沉淀，得Gl (OL)三氟乙酸鹽；(3)將步驟(2)制備的Gl(OL)三氟乙酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌 2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(Γ14小時；反應(yīng)完畢后加入冷凍至_2 2°C的乙腈，過濾，所得固體室溫下真空干燥2(Γ24小時得叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)；上述的Gl (OL)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、Ν，Ν’_ 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:32 40 24^32 ；然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)加入到冷凍至_2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)在三氟乙酸中的濃度為O. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至-2飛。C的乙醚中，混合、靜置過濾收集沉淀，得G2 (OL)三氟乙酸鹽；(4)將步驟(3)制備的G2(OL)三氟乙酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌 2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(Γ14小時；反應(yīng)完畢后加入_2 2°C的乙腈，過濾，所得固體室溫下真空干燥2(Γ24小時得叔丁氧羰基保護(hù)的 G3 (OL)；上述的G2 (OL)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、Ν，Ν’_ 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N- 丁二酰亞胺酯或N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:64 80 :48飛4 ；然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G3 (OL)加入到冷凍至_2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G3 (OL)在三氟乙酸中的濃度為O. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至-2飛。C的乙醚中，混合、靜置過濾收集沉淀，制得G3 (OL) 三氟乙酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開一種合成以籠型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹枝狀化合物三氟乙酸鹽的方法將OAS鹽酸鹽和DIPEA溶于DMF中，滴加溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-丁二酰亞胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-賴氨酸五氟苯酚酯，反應(yīng)10~14h；加-2~2℃的乙腈，過濾干燥20~24h得叔丁氧羰基保護(hù)的G1(OL)；將G1(OL)加到-2~2℃的三氟乙酸中反應(yīng)3~5h，反應(yīng)混合物加到-2~5℃的乙醚中，混合、靜置過濾收集沉淀得G1(OL)三氟乙酸鹽；調(diào)整反應(yīng)物料配比，其余步驟重復(fù)上述過程制得G3(OL)三氟乙酸鹽。本發(fā)明具有污染小，反應(yīng)時間短，后處理簡單，產(chǎn)率高的優(yōu)點。
文檔編號C08G83/00GK103059317SQ201210421260
公開日2013年4月24日 申請日期2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月29日
發(fā)明者駱成才, 胡桂香, 沈銀, 周賽春 申請人:浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院