一種由3,17-二酮類甾體制備甾體化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了甾體類藥物及中間體的合成方法，尤其涉及一種由3,17-二酮類甾體制備17-羥基-20-酮類甾體化合物的合成方法，屬藥物合成領(lǐng)域。該方法以3，17-二酮類甾體為原料，采用常規(guī)、環(huán)保、低毒試劑，經(jīng)過C3或（和）C11-酮基選擇性保護(hù)，C17位的Wittig反應(yīng)，選擇性氧化17（20）雙鍵，鹵代置換后，簡便高收率制備甾體藥物可的松、或氫化可的松、或潑尼松、或氫化潑尼松、或中間體17α-羥基-20-酮類化合物，后處理簡單，三廢較少，反應(yīng)選擇性好，收率較高，且副產(chǎn)抗早孕甾類藥物及甾類化合物。原料易得，成本較低，合成工藝簡單；適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種由3, 17- 二酮類留體制備留體化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及留體類藥物及中間體的合成方法，尤其涉及一種由3，17-二酮類甾體制備17-羥基-20-酮類留體化合物的合成方法，屬藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]動(dòng)植物甾醇微生物轉(zhuǎn)化后的產(chǎn)物:雄烯二酮(AD)或1，4-雄烯二酮(ADD)是合成可的松、潑尼松等留體藥物的重要中間體。在17-留體酮原料基礎(chǔ)上引入含有兩個(gè)碳原子的皮質(zhì)激素側(cè)鏈，形成17 α -羥基-20-酮的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是利用甾醇作為合成皮質(zhì)激素藥物原料的關(guān)鍵所在。
[0003]目前，經(jīng)由3，17-二酮類留體原料合成17α -羥基-20-酮類化合物的方法有如下幾種方法:
一、炔化法
Nitta (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1985, 58 (03):981-986.)將雄甾二烯二酮(ADD)選擇性炔化后，用AgNO3-THF處理炔化物的17 β -硝酸酯使構(gòu)型反轉(zhuǎn)，得到17 α -羥基留體，17 α -羥基與醋酸成酯，C21溴化、置換，得中等收率的C17 二羥丙酮醋酸酯(38%)。如果將17 α -羥基醋酸酯炔化物與I2和過乙酸處理，得到C21碘代物，用四甲銨醋酸鹽處理也可得C17 二羥丙酮醋酸酯(總收率約60%)。雄烯二酮(AD)亦可經(jīng)過上述步驟制得C17 二輕丙酮醋酸酯(總收率約37-42%) (Liebigs Annalen der Chemie, 1987,(5):423-426)。
[0004]Kataoka (Chemistry Letters, 1990，19 (9): 1705-1708.)以 AD 為原料，17-酮基乙炔化，接著用(i_Pr2C0)20將其酰化得酯，在DME-H2CK 二甲氧基乙烷-水)和氧氣(Iatm)條件下，以K2PdBr4為催化劑可把其炔基氧化成相應(yīng)的醛，該反應(yīng)如以PdBr2為催化劑，收率只有85%。在DBU(1，5-二氮雙環(huán))、EtOAc作用下重排為Λ16(17)-20-酮-21-酯產(chǎn)物。它可用來合成16-取代糖皮質(zhì)激素的中間體。
[0005]該方法第一步引入乙炔基產(chǎn)率較高，但是引入炔基后需要使17 β -羥基反轉(zhuǎn)，乙炔轉(zhuǎn)化為醛需要催化劑，還原成醇然后成醋酸酯，步驟較多，有的情況下需要使用貴金屬催化劑，且條件苛刻，總收率較低。
[0006]二、異氰化法
Stoelwinder (The Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(14):3687-3691.)將雄烯二酮(AD)的3-酮基-烯醇醚后，和氰甲基膦酸二乙酯(DiethylCyanomethylphosphonate)在堿性條件下縮合后,用三氯氧磷消除得異氰化物,將氣相甲醒(大量過量)和氮?dú)獍匆欢ū壤ㄈ肫淙芤?，?jīng)Witting-Horner-Emmous反應(yīng)引入C21,由于該化合物含有對(duì)酸性敏感的基團(tuán)，將它先在鹽酸中脫去保護(hù)基團(tuán)變?yōu)棣?4-3_酮，然后再用四醋酸鉛氧化生成異氰酸酯，最后經(jīng)三氧化二鋁處理，可得到Λ 16-20-酮產(chǎn)物。它也是用來合成16-取代糖皮質(zhì)激素的重要中間體。該反應(yīng)的缺點(diǎn)是使用的試劑稀缺，總收率較低，且路線較長，需要?dú)庖簝上喾磻?yīng)，后處理復(fù)雜。[0007]三、氰醇化法
在17-酮基留體中引入氰基的反應(yīng)是有區(qū)域選擇性和方向?qū)Ｒ?丨生的。Nitta(Bulletinof the Chemical Society of Japan, 1985，58 (03): 978-980.)利用雄烯二酮(AD)在甲醇中和氰化鉀反應(yīng)，得到溶解度較小的β -氰基異構(gòu)體(產(chǎn)率95%)，將3-酮基和17 α -羥基保護(hù)后用等量的LiCH3處理后，水解得17 α -羥基黃體酮，經(jīng)12、CaO和KOAc碘代置換后得到17 α-羥基-20-酮-21-醋酸酯(化合物S醋酸酯)。
[0008]Reid (Tetrahedron Letters, 1990，31 (26):3669-3672.)先將Λ 9(11)AD 的 3_ 酮基加以保護(hù)形成醚化物，在乙酸中與氰化鉀反應(yīng)同時(shí)生成C17氰基β和a異構(gòu)體混合物，將其選擇性地重結(jié)晶可得到95%的β體，接著對(duì)17 α-羥基加以保護(hù)形成醚化物，氰基還原后變?yōu)橄鄳?yīng)的醛，再將它用取代的甲基鋰加成，引入21位碳，C20仲醇可進(jìn)一步氧化生成20-酮。其a-氰基異構(gòu)體也可通過另一途徑生成同樣產(chǎn)物。先對(duì)17 α-羥基保護(hù)形成轉(zhuǎn)位的三甲基硅醚，還原氰基后生成醛后，與二溴甲烷、LDA(二異丙胺鋰)在四氫呋喃中反應(yīng)，隨后在鹽酸中驟冷可得21-溴-20-酮，將其酰化得醋酸醋，水解脫保護(hù)后可得C17 二羥基丙酮醋酸酯側(cè)鏈。
[0009]Livingston (Journal of the American Chemical Society, 1990,112(17):6449-6450.)將雄烯二酮(AD)氰醇化后，對(duì)其17 α -羥基加以保護(hù)形成醚化物，在強(qiáng)堿作用下，由于其-CH2Cl基團(tuán)易失去質(zhì)子，可自發(fā)成環(huán)。它在過量酸的作用下，其亞胺水解生成17 α -羥基-20-酮-21-氯代物，還原或酯化可分別得到產(chǎn)物17 α -羥基-20-酮側(cè)鏈和C17 二羥基丙酮醋酸酯側(cè)鏈。其中17 α-羥基成環(huán)一步也可以先在聯(lián)苯鋰、四氫呋喃中進(jìn)行還原，然后在酸性條件下驟冷也可得到17 α -羥基-20-酮側(cè)鏈，但3-酮基需進(jìn)行保護(hù)。
[0010]該方法采用4步反應(yīng)。 缺點(diǎn)是需要使用氰化物等劇毒試劑，有機(jī)鋰試劑，反應(yīng)條件苛刻，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0011]四、維蒂希(Wittig)反應(yīng)法
文獻(xiàn)(中國新藥雜志，2010(3):233-235)報(bào)道了從雄烯二酮(AD)出發(fā)，通過醚化保護(hù)3-酮基，與特定官能團(tuán)的三苯基膦葉立德(維蒂希試劑)發(fā)生Wittig反應(yīng)，生成C21-乙酸酯-C17，C20烯烴側(cè)鏈，KMnO4氧化生成C17，C20- 二醇，Py.SO3氧化C20仲醇成酮，得氫化可的松中間體孕甾-4-烯-17 α，21- 二醇-3，20- 二酮_21_乙酸酯。該方法采用4步合成，反應(yīng)條件溫和，但是需要使用特殊鱗葉立德試劑(Ph3P+-CH2CH2OAc Br_)和有毒氧化劑吡啶三氧化硫，這些試劑價(jià)格昂貴，性質(zhì)不穩(wěn)定，不易得到，且不符合綠色化學(xué)要求。
[0012]以上4種方法，均存在特殊試劑的使用，有的昂貴，有的劇毒，有的性質(zhì)不穩(wěn)定，不易得到，且不符合綠色化學(xué)理念，在規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)上受到限制。其中炔化法和異氰化法還存在反應(yīng)路線較長，總收率較低的缺點(diǎn)。維蒂希(Wittig)反應(yīng)法具有路線較短，收率高，立體選擇性高的優(yōu)點(diǎn)，值得推廣和應(yīng)用，但仍存在缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種原料易得，合成工藝簡單，收率較高的合成17 α -羥基-20-酮類留體化合物的方法。
[0014]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案:由3，17-二酮類甾體原料，包括動(dòng)植物留醇微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物雄烯二酮(AD)或1，4-雄烯二酮(ADD)，或二者的Cll位的羥基或酮化合物，采用常規(guī)、環(huán)保、低毒試劑，經(jīng)過C3或(和)CU-酮基選擇性保護(hù)，C17位的Wittig反應(yīng)，選擇性氧化17 (20)雙鍵，鹵代置換后，簡便高收率制備留體藥物可的松、或氫化可的松、或潑尼松、或氫化潑尼松、或中間體17 α -羥基-20-酮類。
[0015]本發(fā)明合成路線如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種由3，17-二酮類留體制備留體化合物的合成方法，其特征在于，具體包括如下步驟: 步驟一，以結(jié)構(gòu)如下的3，17-二酮類留體或二者的Cll位的羥基或酮化合物為原料，加入催化劑，保護(hù)試劑，經(jīng)過C3和Cll-酮基選擇性保護(hù)，得到式I或式2化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的由3，17-二酮類留體制備留體化合物的合成方法，其特征在于，步驟二 Wittig反應(yīng)所用的堿優(yōu)選叔丁醇鉀或鈉氫；步驟三所用的催化劑優(yōu)選:RuCl3.n (H2O)，η=0_3。
3.如權(quán)利要求1或2所述的由3，17-二酮類留體制備留體化合物的合成方法，其特征在于，步驟(I)中反應(yīng)溫度為40-120°C ;原料與保護(hù)試劑摩爾比為1:2-20。
4.如權(quán)利要求1或2所述的由3，17-二酮類留體制備留體化合物的合成方法，其特征在于，步驟(2)中式I或式2化合物與乙基三苯基鱗鹵化鹽摩爾比為:1:1-5。
5.如權(quán)利要求1或2所述的由3，17-二酮類留體制備留體化合物的合成方法，其特征在于，步驟(3)中式3化合物與氧化劑的摩爾比為:1:5-15。
【文檔編號(hào)】C07J5/00GK103450305SQ201310386610
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】章亞東, 馮書曉 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)