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      1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法及中間體的制作方法

      文檔序號:3536978閱讀:570來源:國知局
      專利名稱:1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法及中間體的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及合成如式(I )的1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法及中間體。
      在1,4-雙烯-6-亞甲基甾體類藥物中有代表性的有依西美坦(Exemestane), 依西美坦化學(xué)名為6-亞甲基-雄甾-l,4-二烯-3,17-二酮,結(jié)構(gòu)式如下
      依西美坦(Exemestane)是由意大利Pharmacia&Upjohn公司開發(fā)的第二代 芳香酶抑制劑,能不可逆地與芳香酶結(jié)合而使其滅活,從而阻止雌激素的生物 合成。臨床上用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助療法,療效確切, 耐受性好,副作用相對較少。
      目前依西美坦的合成路線主要有以下兩條路線
      1、溴代消除路線(歐洲專利EP0326340),見反應(yīng)式(1):
      背景技術(shù)
      6<formula>formula see original document page 7</formula>反應(yīng)式(1)
      2、 DDQ脫氫路線(見US4808616),由中間體6-亞甲基-雄甾-4-烯-3,17-二酮
      直接脫氫得到依西美坦,見反應(yīng)式(2):
      <formula>formula see original document page 7</formula>反應(yīng)式(2)上述合成路線均以4-烯-3-酮類化合物作為起始原料,在引入6位亞甲基 后,無論是采取脫溴化氫還是脫氫的方法引入l-烯,反應(yīng)都比較難以進(jìn)行,收 率較低,只有40°/。左右,而且該步副反應(yīng)引起的雜質(zhì)難以通過結(jié)晶精制除去, 使得生產(chǎn)成本較高。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處,研究設(shè)計更合理的合
      成依西美坦的方法及中間體。
      本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)
      一種如式(I )的1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法,以1,4-雙烯-
      雄甾類化合物為原料,將1位和3位或只3位經(jīng)吡咯垸取代,生成5,6-烯鍵化
      合物,然后經(jīng)Mannich反應(yīng)、消除反應(yīng)引入6位亞甲基得到式(I )化合物。
      具體反應(yīng)式如下
      式中R1, R2獨(dú)立的選自氫,鹵素,或者烷基;R3, R4獨(dú)立選自氫,羥 基,卣素,烷氧基,酰基,羥烷基,烷氧烷基,羥基羰基烷基,烷氧羰基垸基, 乙酰氧垸基,氰基,芳氧基,或者R3, R4共同選自氧;R5, R6選自低級烷烴,羥基低級烷烴,環(huán)己基,苯基,R5, R6亦可以和氮共同形成五員環(huán)或六 員環(huán)。
      在本發(fā)明方法中,Rl, R2均優(yōu)選為氫;R3, R4優(yōu)選共同選自氧;R5, R6優(yōu)選和氮共同形成六員環(huán)。
      對于上述合成路線,其具體步驟為-
      (a) 在1,4-雙烯-雄甾類化合物(II )的1位和3位或只3位進(jìn)行吡咯垸 取代,生成5,6-烯鍵化合物(III)或(IV)或兩者的混合物;
      (b) 1位和3位雙取代化合物(III)或3位單取代的化合物(W)或兩者 的混合物進(jìn)行Mannich反應(yīng)生成化合物(V);
      (c) 化合物(V)不經(jīng)分離,或者分離后在酸性條件下消除得到化合物 (I )。
      上述步驟中,具體描述如下
      步驟a:在對1,4-雙烯-雄甾類化合物進(jìn)行吡咯烷取代,雙鍵移位到5,6位 時,選擇反應(yīng)條件,可以生成1位和3位雙取代或只3位取代,或者得到兩者 的混合物,雙取代和單取代的產(chǎn)物都可以進(jìn)行下一步反應(yīng),因此不需要分離。 化合物(II)在醇類和吡咯的混合溶劑或者單一的吡咯溶劑中進(jìn)行反應(yīng)即可得 到化合物(III)和(IV), US3274176對此步反應(yīng)有詳細(xì)的描述。
      步驟b:是將1位和3位雙取代化合物(III)或3位單取代的化合物(W) 或者兩者的混合物溶于醇類溶劑中,加入iV-甲基苯胺和甲醛水溶液,反應(yīng)得到 化合物(V)。
      所說的醇類溶劑優(yōu)選乙醇。
      步驟c:將化合物(V)不分離或者分離后溶于醇類溶劑中,加入酸,進(jìn)行消除得到得到化合物(I )。
      步驟C:或者用以下方法替代
      將步驟(b)得到的含有化合物(V)的溶液減壓蒸干,用鹵代烴或酯類 溶劑溶解后,用稀酸溶液洗滌將胺類化合物去掉;再蒸干溶劑,將得到的殘留 物溶于丙酮或醇類溶劑,加入酸,進(jìn)行消除得到化合物(I )。
      所說的醇類溶劑優(yōu)選甲醇。
      所說的酸可以是有機(jī)酸,也可以是無機(jī)酸,優(yōu)選鹽酸。
      所說的鹵代烴優(yōu)選為二氯甲烷,酯類溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯,所說的稀酸溶 液優(yōu)選百分比濃度為0.5 5%硫酸或鹽酸。
      一種如式(I )的1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法所得到的中間
      體,具有如下通式(V):
      式中R1, R2獨(dú)立的選自氫,鹵素,或者垸基;R3, R4獨(dú)立選自氫,羥 基,鹵素,烷氧基,?;u烷基,烷氧烷基,羥基羰基烷基,烷氧羰基烷基, 乙酰氧烷基,氰基,芳氧基,或者R3, R4共同選自氧;R5, R6選自低級烷烴,羥基低級垸烴,環(huán)己基,苯基,R5, R6亦可以和氮共同形成五員環(huán)或六 員環(huán)。
      在本發(fā)明方法中,Rl, R2均優(yōu)選為氫;R3, R4優(yōu)選共同選自氧;R5, R6優(yōu)選和氮共同形成六員環(huán)。
      本發(fā)明的方法原料來源便宜易得,工藝操作易控制,收率高,成本低,有 較大的工業(yè)化生產(chǎn)價值。
      具體實施例方式
      下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
      實施例1
      1,3-二吡咯烷雄甾-3,5-二烯-17-酮和3-吡咯烷-雄甾-1,3,5-三烯-17-酮的制備
      氬氣保護(hù)下,將1,4-二烯-3,17-二酮-雄甾10.0g溶于100ml乙醇/甲醇(95-5)中,然后依次加入6ml四氫呋喃,0.2ml冰醋酸,35.4ml四氫吡咯,加熱至 40°C,攪拌反應(yīng)48小時。待反應(yīng)完畢,濃縮至干,用異丙醚30mlx2夾帶蒸餾 2次。然后加入20ml無水乙醇,攪拌均勻后放入冰箱析晶,冷凍24小時。過 濾,用冷凍的乙醇15mlx2充分淋洗,抽干,40'C真空干燥6h得黃色固體11.7g, 為1,3-二吡咯垸雄甾-3,5-二烯-17-酮和3-吡咯垸-雄甾-l,3,5-三烯-17-酮的混合 物,兩者不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
      實施例2
      6-甲基苯基胺亞甲基-雄甾-1,4-二烯-3 , 17-二酮的制備
      氬氣保護(hù)下,攪拌下將實施例1所得的固體5.0g懸浮于50ml無水乙醇中, 然后再依次加入1.41ml 7V-甲基苯胺和5.94ml 40%甲醛水溶液,2(TC攪拌反應(yīng) 3.5小時。反應(yīng)完后,40'C濃縮至干,殘留物用50ml二氯甲垸溶解,1%稀硫 酸50ml洗滌3次,合并水層,用二氯甲垸50ml反萃取1次,合并有機(jī)層,用飽和碳酸氫鈉溶液50mlx2洗滌至中性,無水硫酸鈉干燥,過濾,4(TC濃縮至 干,得黃色固體4.4g,重量收率88%。
      實施例3
      6-甲基苯基胺亞甲基-雄甾-1 ,4-二烯-3,17-二酮的制備
      氬氣保護(hù)下,攪拌下將按照US3274176所做的1,3-二吡咯烷雄甾-3,5-二烯 -17-酮5.0g懸浮于50ml無水乙醇中,然后再依次加入1.41ml iV-甲基苯胺和 5.94ml40y。甲醛水溶液,15。C攪拌反應(yīng)4小時。后處理同上,得黃色固體3.5g, 重量收率70%。
      實施例4
      6-甲基苯基胺亞甲基-雄甾-l,4-二烯-3,17-二酮的制備
      氬氣保護(hù)下,攪拌下將按照US3274176所做的3-吡咯烷-雄甾-l,3,5-三烯 -17-酮5.0g懸浮于50ml無水乙醇中,然后再依次加入1.41ml 7V-甲基苯胺和 5.94ml40。/。甲醛水溶液,2(TC攪拌反應(yīng)4.5小時。反應(yīng)完后,40 。C濃縮至干, 殘留物用50ml乙酸乙酯溶解,1%稀鹽酸50ml洗滌3次,合并水層,用乙酸 乙酯50ml反萃取1次,合并有機(jī)層,用飽和碳酸氫鈉溶液25mlx2洗滌至中性, 無水硫酸鈉干燥,過濾,4(TC濃縮至干,得黃色固體5.0g,質(zhì)量收率100%。
      實施例5
      6-亞甲基-雄甾-1 ,4-二烯-3, 17-二酮的制備
      氬氣保護(hù)下,攪拌下將6-甲基苯基胺亞甲基-雄甾-l,4-二烯-3,17-二酮l.Og 溶于20ml無水甲醇中,然后再加入2ml濃鹽酸,4(TC攪拌反應(yīng)24小時。原料 基本反應(yīng)完畢,冷卻至0°C,控溫5°C以下加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性, 然后再濃縮至干,加入20ml水,加熱至4(TC后趁熱過濾,抽干,濾餅80'C真 空干燥8小時得0.8g粗品。粗品用乙腈精制后得到白色固體0.7g,質(zhì)量收率 70%。 .
      實施例5
      6-亞甲基-雄甾-l,4-二烯-3,17-二酮的制備
      氬氣保護(hù)下,攪拌下將實施例1所得的固體.5.0g懸浮于50ml無水乙醇中,然后再依次加入1.41ml 7V-甲基苯胺和5.94ml 40%甲醛水溶液,2(TC攪拌反應(yīng) 4小時。在室溫下滴加濃鹽酸15ml,升溫至40'C再繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時。原 料基本反應(yīng)完畢后,冷卻至(TC,控溫5"C以下加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至 中性,然后再濃縮至干,加入100ml水,加熱至40'C后趁熱過濾,抽干,濾 餅8(TC真空干燥8小時得4.0g粗品。粗品用乙腈精制后得到白色固體3.0g, 重量收率50%。
      實施例6
      6_亞甲基_雄甾_1,4-二烯-3,17-二酮的制備
      氬氣保護(hù)下,攪拌下將按照US3274176所做的1,3-二吡咯垸雄甾-3,5-二烯
      -17-酮5.0g懸浮于50ml無水乙醇中,然后再依次加入1.41ml iV-甲基苯胺和
      5.94ml40。/。甲醛水溶液,2(TC攪拌反應(yīng)4.5小時。在室溫下滴加濃鹽酸15ml,
      升溫至40。C再繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時。后處理同上,得3.5g粗品,乙腈精制后
      得到白色固體2.5g,重量收率50%。
      實施例7
      6-亞甲基-雄甾-1 ,4-二烯-3,17-二酮的制備
      氬氣保護(hù)下,攪拌下將按照US3274176所做的3-吡咯烷-雄甾-l,3,5-三烯
      -17-酮5.0g懸浮于50ml無水乙醇中,然后再依次加入1.41ml iV-甲基苯胺和
      5.94ml40。/。甲醛水溶液,2(TC攪拌反應(yīng)4.5小時。在室溫下滴加濃鹽酸15ml,
      升溫至40。C再繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時。后處理同上,得4.1g粗品,乙腈精制后
      得到白色固體3.28,重量收率64%。
      權(quán)利要求
      1、一種合成1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物(I)的合成方法,其特征在于,包括如下步驟(a)在1,4-雙烯-雄甾類化合物(II)的1位和3位或只3位進(jìn)行吡咯烷取代,生成5,6-烯鍵化合物(III)或(IV)或兩者的混合物;(b)1位和3位雙取代化合物(III)或3位單取代的化合物(IV)或兩者的混合物進(jìn)行Mannich反應(yīng)生成化合物(V);(c)化合物(V)不經(jīng)分離,或者分離后在酸性條件下消除得到化合物(I);具體反應(yīng)式如下式中R1,R2獨(dú)立的選自氫,鹵素,或者烷基;R3,R4獨(dú)立選自氫,羥基,鹵素,烷氧基,?;?,羥烷基,烷氧烷基,羥基羰基烷基,烷氧羰基烷基,乙酰氧烷基,氰基,芳氧基,或者R3,R4共同選自氧R5,R6選自低級烷烴,羥基低級烷烴,環(huán)己基,苯基,或者R5,R6和氮共同形成五員環(huán)或六員環(huán)。
      2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,R5, R6為和氮共同形成六員環(huán)。
      3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,Rl為氫。
      4、 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法,其特征在于,R2為氫。
      5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,R3, R4共同選自氧。
      6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述步驟(b)是將1位和 3位雙取代化合物(III)或3位單取代的化合物(IV)或者兩者的混合物溶于 醇類溶劑中,加入iV-甲基苯胺和甲醛水溶液,反應(yīng)得到化合物(V)。
      7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其特征在于,所述的醇類溶劑為乙醇。
      8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述步驟(c)是將化合物 (V)不分離或者分離后溶于醇類溶劑中,加入酸,進(jìn)行消除得到得到化合物(I )o
      9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法,其特征在于,所述的醇類溶劑為甲醇。
      10、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法,其特征在于,所述的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸。
      11、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法,其特征在于,所述的酸為鹽酸。
      12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步驟c用以下方法 替代將步驟(b)得到的含有化合物(V)的溶液減壓蒸干,用鹵代烴或酯類 溶劑溶解后,用稀酸溶液洗滌將胺類化合物去掉;再蒸干溶劑,將得到的殘留物溶于丙酮或醇類溶劑,加入酸,進(jìn)行消除得到化合物(I )。
      13、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法,其特征在于,所述的鹵代烴優(yōu)選為二 氯甲烷。
      14、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法,其特征在于,酯類溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯。
      15、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法,其特征在于,所述的稀酸溶液優(yōu)選百 分比濃度為0.5~5%的硫酸或鹽酸。
      16、 一種如式(I )的1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法所得到的 中間體,具有如下通式(V): <formula>formula see original document page 4</formula>式中R1, R2獨(dú)立的選自氫,鹵素,或者烷基;R3, R4獨(dú)立選自氫,羥 基,囪素,垸氧基,?;?,羥烷基,烷氧烷基,羥基羰基烷基,垸氧羰基垸基, 乙酰氧垸基,氰基,芳氧基,或者R3, R4共同選自氧;R5, R6選自低級烷 烴,羥基低級垸烴,環(huán)己基,苯基,或者R5, R6和氮共同形成五員環(huán)或六 員環(huán)。
      17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的中間體,其特征在于,R5, R6為和氮共同形 成六員環(huán)。
      18、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的中間體,其特征在于,Rl為氫。
      19、 根據(jù)權(quán)利要求16或18所述的中間體,其特征在于,R2為氫。
      20、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的中間體,其特征在于,R3, R4共同選自氧。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種如式(I)的1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法及中間體,以1,4-雙烯-雄甾類化合物為原料,將1位和3位或只3位經(jīng)吡咯烷取代,生成5,6-烯鍵化合物,然后經(jīng)Mannich反應(yīng)、消除反應(yīng)引入6位亞甲基得到式(I)化合物。具體反應(yīng)式如上,本發(fā)明方法原料來源便宜易得,工藝操作易控制,收率高,成本低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
      文檔編號C07J1/00GK101429224SQ20071004791
      公開日2009年5月13日 申請日期2007年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月7日
      發(fā)明者李金亮, 楠 趙 申請人:上海迪賽諾醫(yī)藥發(fā)展有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司
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