一種卡貝縮宮素的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種卡貝縮宮素的制備方法。所述方法包括以下步驟：1）采用Fmoc固相合成法，在氨基樹脂上依次進行偶聯(lián)，得到結(jié)構(gòu)式如下的線型肽樹脂A：其中X為Cl、Br或I；Y為Cl、Br或I；2）向所述線型肽樹脂A加入Na2S溶液進行環(huán)化反應(yīng)得到肽樹脂B；3）裂解所述肽樹脂B得到卡貝縮宮素粗品。本發(fā)明的方法避免了使用巰基保護氨基酸所帶來例如原料昂貴、需重金屬試劑等工藝問題，并且本發(fā)明的方法成本低、不產(chǎn)生大量廢液、反應(yīng)條件溫和且有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種卡貝縮宮素的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種卡貝縮宮素的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]卡貝縮宮素(Carbetocin)是一種合成的具有激動劑性質(zhì)的長效催產(chǎn)素九肽類似物。硬膜外或腰麻下剖腹產(chǎn)術(shù)后可以立即單劑量靜脈給藥，以預(yù)防子宮張力不足和產(chǎn)后出血。
[0003]卡貝縮宮素的臨床和藥理特性與天然產(chǎn)生的催產(chǎn)素類似。像催產(chǎn)素一樣，卡貝縮宮素與子宮平滑肌的催產(chǎn)素受體結(jié)合，引起子宮的節(jié)律性收縮，在原有的收縮基礎(chǔ)上，增加其頻率和增加子宮張力。在非妊娠狀態(tài)下，子宮的催產(chǎn)素受體含量很低，在妊娠期間增加，分娩時達(dá)高峰。因此卡貝縮宮素對非妊娠的子宮沒有作用，但是對妊娠的子宮和剛生產(chǎn)的子宮具有有效的子宮收縮作用。
[0004]卡貝縮宮素的分子式為C45H69N11O12S,分子量為998.17。其肽序列為:
【權(quán)利要求】
1.一種卡貝縮宮素的制備方法，其包括以下步驟: 1)采用Fmoc固相合成法，在氨基樹脂上依次進行偶聯(lián)，得到結(jié)構(gòu)式如下的線型肽樹脂A:
2.權(quán)利要求1的方法，還包括純化所述卡貝縮宮素粗品得到卡貝縮宮素，優(yōu)選地，使用RP-HPLC對所述卡貝縮宮素粗品進行純化。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述氨基樹脂為Rinkamide Resin。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)化反應(yīng)在20°C-40°C下進行。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述環(huán)化反應(yīng)在25°C-30°C下進行。
6.權(quán)利要求1的方法，其中進行所述環(huán)化反應(yīng)的時間為8-40小時。
7.權(quán)利要求6的方法，其中進行所述環(huán)化反應(yīng)的時間為12-36小時，優(yōu)選24-30小時。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述Na2S溶液的溶度為KT-K^mol/L，優(yōu)選0.08mol/L。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述Na2S溶液通過將Na2S溶于DMF制備。
10.權(quán)利要求1-9任一項的方法，其中所述步驟I)包括: a)采用固相合成法，使Fmoc-Gly-OH與氨基樹脂經(jīng)反應(yīng)得到Fmoc-Gly-氨基樹脂； b)依次完成Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-A (X)-OH、Fmoc-Asn (Trt)-0H、Fmoc-Gln (Trt) -OH、Fmoc-1le-OH、Fmoc-Tyr (OMe) -OH 和原料 D 的偶聯(lián),得到線型妝樹脂 A ； 其中， 在步驟b)中，所述Fmoc-A(X)-OH的結(jié)構(gòu)式如下:
【文檔編號】C07K7/16GK103467573SQ201310392663
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】肖慶, 潘俊鋒, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司