一種合成縮宮素的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備合成縮宮素的方法。本發(fā)明采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，以反相C18為填料，以水、乙腈為流動相。采用本發(fā)明制備合成縮宮素，操作簡單，實驗步驟少，成本低，周期短，純度可達99.0%以上。
【專利說明】一種合成縮宮素的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，特別是合成縮宮素的制備方法。
【背景技術】
[0002]合成縮宮素又名3-異亮氨酸-8-亮氨酸、合成催產(chǎn)素。能夠間接刺激子宮平滑肌收縮，模擬正常分娩的子宮收縮作用，導致子宮頸擴張，子宮對縮宮素的反應在妊娠過程中逐漸增加，足月時達高峰。②刺激乳腺的平滑肌收縮，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。
[0003]專利200810084940.8公開了一種縮宮素的制備方法。該方法先分別合成中間體A和中間體B，然后以疊氮基磷酸二苯酯為縮合劑，在DMF、DPPA、二氧六環(huán)、哌啶、TFA及DCM存在的條件下，以中間體A和中間體B進行反應，控制反應溫度-20~40°C，反應10~40小時，在通入空氣氧化反應完成后，經(jīng)真空干燥除去反應體系中的溶劑，得到縮宮素。專利200510112356.5公開了一種固相多肽合成縮宮素(又名催產(chǎn)素)的制備方法，包括如下步驟:以RINK AMIDE樹脂(包括RINK AMIDE MBHA樹脂、RINKAMIDE AM樹脂)為起始原料，以FMOC保護的氨基酸為單體，以TBTU或HBTU/H0BT為縮合劑，依次逐個接上氨基酸；然后加入切肽試劑進行切肽，加入乙醚沉淀，獲得還原型粗品，加入堿性物質(zhì)，在PH為7.5-10.0的條件下通空氣氧化或用雙氧水進行氧化，獲得氧化型粗品，最后采用C18或C8柱進行分離純化，獲得目標產(chǎn)物。專利201010254919.5公開了一種液相合成縮宮素的方法，包括如下步驟:(1)、芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酸的制備；(2)、芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酰谷氨酰胺的制備；(3)、芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺的制備；(4)、芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰芐基半胱氨酸的制備；(5)、脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺以活潑酯的方法接肽然后去除保護基得到；(6)芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰芐基半胱氨酰脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的制備；和(7)脫帽反應。其他文獻也有報道制備縮宮素的方法的，大都步驟多，操作繁瑣，效率低。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明的目的是提供一種合成縮宮素的高效液相色譜系統(tǒng)制備方法。
[0005]本發(fā)明為實現(xiàn)上述發(fā)明目的采用的技術方案如下:采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，以水、乙腈的混合物為流動相進行洗脫，色譜柱填料為反相C18填料，填料粒度10um，系統(tǒng)溫度為25~50°C。
[0006]本發(fā)明具有以下技術效果:本發(fā)明采用制備型高效液相色譜系統(tǒng)，制備出高純度的合成宮縮素，工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可回收利用，無污染，實現(xiàn)清潔生產(chǎn)。
[0007]【具體實施方式】:
實施例1
采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，色譜柱尺寸為φ 100X300mm以水、乙腈的混合物為流動相進行洗脫，水/乙腈=1/1，流速為200ml/min，色譜柱填料為反相C18填料，填料粒度lOum，系統(tǒng)溫度為30°C。采用的紫外光度檢測器的檢測波長為220nm，收集合成宮縮素，經(jīng)HPLC分析純度> 99.1%。
[0008]實施例2
采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，色譜柱尺寸為Φ 150X300mm以水、乙腈的混合物為流動相進行洗脫，水/乙腈=1/1，流速為300ml/min，色譜柱填料為反相C18填料，填料粒度lOum，系統(tǒng)溫度為30°C。采用的紫外光度檢測器的檢測波長為220nm，收集合成宮縮素，經(jīng)HPLC分析純度> 99.3%。
[0009]實施例3
采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，色譜柱尺寸為Φ200X300mm以水、乙腈的混合物為流動相進行洗脫，水/乙腈=1/1，流速為500ml/min，色譜柱填料為反相C18填料，填料粒度lOum，系統(tǒng)溫度為3 0°C。采用的紫外光度檢測器的檢測波長為220nm，收集合成宮縮素，經(jīng)HPLC分析純度> 99.1%。
【權(quán)利要求】
1.一種合成縮宮素的制備方法，其特征在于:采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，以水、乙腈的混合物為流動相進行洗脫，色譜柱填料為反相C18填料，填料粒度lOum，系統(tǒng)溫度為25~50°C。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是:流動相的洗脫方式是等度洗脫。
3.根據(jù)權(quán) 利要求1所述的方法，其特征在于所述的系統(tǒng)的最適宜的操作溫度為30°C。
【文檔編號】C07K7/16GK103788182SQ201210426084
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月31日
【發(fā)明者】祁威, 王亞輝, 王瑊 申請人:江蘇漢邦科技有限公司