一種埃索美拉唑鈉的合成及精制工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種埃索美拉唑鈉的生產(chǎn)制備方法，該方法包括以下幾個步驟：①以2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽為原料縮合生成前手性硫醚物。②前手性硫醚物在D–（–）酒石酸二乙酯、水、鈦酸四異丙酯、二異丙基乙胺、枯烯過氧化氫的作用下合成埃索美拉唑粗品，并精制生成埃索美拉唑鉀鹽。③埃索美拉唑鉀鹽溶解后轉(zhuǎn)換成埃索美拉唑鈉鹽并精制得到終產(chǎn)品。本埃索美拉唑鈉的工藝易于操作，反應(yīng)重復(fù)性好，收率較高，得到的產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種埃索美拉唑鈉的合成及精制エ藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種埃索美拉唑鈉的生產(chǎn)合成及精制エ藝，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]埃索美拉唑鈉化學(xué)名為:5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑鈉
[0003]結(jié)構(gòu)式為:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟: (1)2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽縮合生成5-甲氧基-2 [[(4-甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，即前手性硫醚物，并對其進(jìn)行重結(jié)晶精制； (2)將前手性硫醚物用甲苯溶解，加入D-(-)酒石酸二乙酯、鈦酸四異丙酯、水構(gòu)成手性催化體系，然后加入二異丙基乙胺和枯烯過氧化氫進(jìn)行手性氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入過氫氧化鉀甲醇溶液，得到埃索美拉唑鉀粗品，對其進(jìn)行精制后得到埃索美拉唑鉀產(chǎn)品； (3)埃索美拉唑鉀溶解在水中后，加入氫氧化鈉甲醇溶液，得到埃索美拉唑鈉粗品，對粗品進(jìn)行精制后得到終產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:步驟(1)中反應(yīng)采用的溶劑選自:甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇中的一種或一種以上的混合物；反應(yīng)溫度為60°C~80。。。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:步驟(1)中重結(jié)晶采用的溶劑選自:乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲苯中的一種或一種以上的混合物；重結(jié)晶的析晶溫度為_5°C~10°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:步驟(2)中構(gòu)成手性催化體系的反應(yīng)溫度為40°C~50°C，反應(yīng)時間為2~3小時；進(jìn)行氧化反應(yīng)的溫度為0°C~10°C，反應(yīng)時間為4~6小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:步驟(2)中氧化劑枯烯過氧化氫甲苯溶液的質(zhì)量濃度為83%~87%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:步驟(2)中D-(-)酒石酸二乙酯與前手性硫醚物的摩爾比為1.2~1:1 ;鈦酸四異丙酯與前手性硫醚物的摩爾比為0.7~0.5:1 ;二異丙基乙胺與前手性硫醚物的摩爾比為1.2~1:1 ;枯烯過氧化氫與前手性硫醚物的摩爾比為1.5~1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:步驟(2)中對埃索美拉唑鉀粗品的精制方法為加入丙酮、乙腈、甲苯、甲醇、乙酸乙酯中的一種或幾種混合溶劑，加熱至55°C~70°C攪拌2~3小時，降溫至0°C~5°C析晶I小時，過濾得到埃索美拉唑鉀女口廣叩ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:步驟(3)中埃索美拉唑鉀鹽溶于水后需要將PH值調(diào)至7~8之間；加入的氫氧化鈉與埃索美拉唑鉀鹽的摩爾比為 1.5 ~1.1:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:步驟(3)中對埃索美拉唑鈉粗品的精制方法為加入丙酮、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或幾種混合溶劑，加熱至55°C~65°C打漿2~3小時，降溫至15°C~25°C析晶I小時，過濾得到終產(chǎn)品O
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，包含以下具體步驟: (I)將2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑加入配制好的氫氧化鈉甲醇溶液中，溶解后加入2-氯甲基_3，5- 二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽并升溫至回流反應(yīng)，監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束后降至室溫加入二氯甲烷萃取并干燥，減壓蒸餾除去二氯甲烷得到5-甲氧基-2[[(4_甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑粗品。將粗品溶于加熱的こ酸こ酷中，然后降溫至_5°C~10°C，勻速攪拌析晶2h，過濾，干燥得到前手性硫醚物產(chǎn)品； (2)將前手性硫醚物加入至適量甲苯中，加熱至70°C溶解，溶清后降溫至50°C，并保持此溫度依次加入D -(-)酒石酸二乙酯、鈦酸四異丙酯、水，反應(yīng)2~3。然后降溫至0°C~10°C，加入二異丙基こ胺并緩慢滴加枯烯過氧化氫甲苯溶液，滴加完成后保持此溫度進(jìn)行手性氧化反應(yīng)，監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)時間為4~6小吋。反應(yīng)結(jié)束后在0°C~10°C滴加配制好的氫氧化鉀甲醇溶液，并反應(yīng)2~3小時，過濾，洗滌，得到埃索美拉唑鉀粗品。向粗品中加入甲醇與こ腈體積比為1:2的混合溶劑，加熱至60°C~65°C攪拌2.5小吋，降溫至(TC~5°C析晶I小時，過濾得到埃索美拉唑鉀產(chǎn)品； (3)將埃索美拉唑鉀溶解在適量水中，溶清后加入適量二氯甲烷，攪拌，滴加20%こ酸水溶液調(diào)節(jié)水相PH值至7~8之間，然后萃取分層。室溫下向二氯甲烷相滴加配制好的氫氧化鈉甲醇溶液攪拌I小時，干燥，減壓蒸餾除去二氯甲烷得到埃索美拉唑鈉粗品。向埃索美拉唑鈉粗品中加入等比例的丙酮和こ腈，加熱至55°C~60°C劇烈攪拌2小時，逐漸降溫至15°C~25°C并攪拌I小時，過濾，洗滌，干燥，得到埃索美拉唑鈉終產(chǎn)品。
【文檔編號】C07D401/12GK103570686SQ201310478482
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月14日
【發(fā)明者】袁淑杰, 王麗娜, 楊新春, 張道旭, 王 忠, 齊巖, 劉磊, 李鄭武, 張珊珊, 高晶, 宋紫玉, 關(guān)錄凡 申請人:哈藥集團(tuán)技術(shù)中心