一種富馬酸比索洛爾新的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的制備富馬酸比索洛爾的方法。其技術(shù)方案為:在堿的催化作用下，中間體1（甲苯-4-磺酸3-異丙基-2-氧代惡唑烷-5-基甲基酯）和中間體2（4-（2-異丙氧基乙氧基甲基）-苯酚）于溶劑中加熱反應(yīng)，得到中間體3（5-[4-（2-異丙氧基乙氧基甲基）-苯氧基]-3-異丙基惡唑烷-2-酮）；中間體3經(jīng)過水解、成鹽得到富馬酸比索洛爾。本發(fā)明的優(yōu)點在于：避免了高真空蒸餾的操作，減少了反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)，產(chǎn)品易于純化。
【專利說明】一種富馬酸比索洛爾新的合成工藝【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明設(shè)計一種新的制備高純度的富馬酸比索洛爾的可工業(yè)化的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]富馬酸比索洛爾(Bisoprolol Fumarate)的化學(xué)名為1_[4-[[2-(1_甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(l-甲基乙基)胺基]-2-丙酸富馬酸鹽，英文名為 1- (4- ((2-1sopropoxyethoxy)methyl)phenoxy)_3_ (isopropylamino)propan-2-olfumarate,其結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0003]富馬酸比索洛爾是一個具備心臟高度選擇性β 1-受體阻滯劑，臨床用于治療高血壓、心絞痛和心率失常等。該藥物是德國E.Merk公司與1978年研究開發(fā)的，其合成工藝專利主要是(BE859425 ;US4258062)。隨后日本醫(yī)學(xué)院對其中一步醚化反應(yīng)進行了提高收率和減少副廣物的研究。
[0004]目前，國內(nèi)外專利介紹比索洛爾的合成過程基本如下:由4-羥基苯甲醇為起始原料，在質(zhì)子酸、路易斯酸或陽離子樹脂的催化作用下，經(jīng)過加熱或者不加熱，與異丙氧基乙醇發(fā)生醚化反應(yīng)；再與環(huán)氧氯丙烷發(fā)生酚羥基醚化反應(yīng)；再經(jīng)過異丙胺的胺化制得比索洛爾。其工藝流程如下所示。
【權(quán)利要求】
1.一種制備富馬酸比索洛爾的新方法，其特征在于:所述方法包括以下幾個步驟:a、將中間體1(甲苯-4-磺酸3 -異丙基-2-氧代惡唑烷-5-基甲基酯)與中間體2(4- (2-異丙氧基乙氧基甲基)-苯酚)在堿性環(huán)境中反應(yīng)，得到中間體3 (5 - [4- (2-異丙氧基乙氧基甲基)-苯氧基]_3_異丙基惡唑焼-2-酮)；.(S_參~f
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟a中的溶劑選自下列物質(zhì)的一種或多種:N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、四氫呋喃-甲醇、四氫呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-7jC，優(yōu)選:N，N- 二甲基甲酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟a中的堿選自下列物質(zhì)中的一種或多種:碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、氫化鈉，優(yōu)選:氫化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟a中的反應(yīng)溫度為20-100V’優(yōu)選為2(T40°C ;反應(yīng)時間為4~24h，優(yōu)選為2~4h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟a中的反應(yīng)物的摩爾比為中間體1:中間體2=1:(λ 5~5，優(yōu)選:1:L1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟b中的溶劑選自下列物質(zhì)的一種或多種:二甲基亞砜、四氫呋喃、四氫呋喃-甲醇、四氫呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-7K，優(yōu)選:乙醇-水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟b中的開環(huán)劑為下列物質(zhì)的一種:硼氫化鈉-對甲苯磺酸、硼氫化鈉-濃硫酸、硼氫化鈉-三氟化硼、四氫鋁鋰、Dowex1*18堿性樹脂、氫氧化鉀，優(yōu)選:氫氧化鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟b中的反應(yīng)溫度為20-100V’優(yōu)選:7(T90°C ;反應(yīng)時間為4~24h，優(yōu)選:l~3h。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟b中的反應(yīng)物的摩爾比為中間體3:開環(huán)劑=1:0.5~5，優(yōu) 選:1:1.1。
【文檔編號】C07C51/41GK103664657SQ201310599175
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月25日
【發(fā)明者】吳勇, 管玫, 劉劍功, 海俐, 何毅, 李曉岑 申請人:四川大學(xué)