一種甲氧芐啶雜質(zhì)的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及甲氧芐啶一個(gè)雜質(zhì)5-（3-溴-4,5-二甲氧基芐基）嘧啶-2,4-二胺（TMP-F）的合成方法。本發(fā)明首次定向設(shè)計(jì)并合成甲氧芐啶雜質(zhì)TMP-F，合成路線合理，原料便宜易得，操作簡單易行，收率較高，純度符合要求。
【專利說明】一種甲氧韋D定雜質(zhì)的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及甲氧芐啶一個(gè)雜質(zhì)的合成方法。
【背景技術(shù)】 [0002]甲氧芐啶(Trimethoprim，TMP)，化學(xué)名稱為5_[ (3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺(TMP-F)，是嘧啶類的二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑，通過影響微生物的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，常用作殺菌劑或殺菌增效劑，目前上市的劑型有片劑和注射液，主要用于腎病內(nèi)科，尿路感染。TMP目前的世界年銷量近萬噸，我國年銷量近千噸，且一半用作外貿(mào)出口。我國一度成為TMP的主要消費(fèi)國和供應(yīng)商。面對國內(nèi)外市場的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，提高國產(chǎn)TMP質(zhì)量是提高其競爭力的一個(gè)重要手段。而提高藥品質(zhì)量的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)就是提高純度，按照歐洲藥典、英國藥典對TMP雜質(zhì)種類及含量的要求，本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成出TMP有關(guān)的一個(gè)雜質(zhì)TMP-F，可獲得用于質(zhì)量檢測的雜質(zhì)對照品，以控制國產(chǎn)TMP的質(zhì)量，促進(jìn)其外貿(mào)進(jìn)口。 [0003]British Pharmacopoeia 在 Pagel554_1556 中提及甲氧節(jié)唳的雜質(zhì)5- (3-溴-4，5-二甲氧基芐基)嘧啶-2，4-二胺(TMP-F)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。但目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道TMP-F的合成方法。
[0004]本發(fā)明首次定向的設(shè)計(jì)并合成甲氧芐啶(TMP)的雜質(zhì)TMP-F，合成路線合理，原料便宜易得，操作簡單易行，收率較高，純度符合要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]在本發(fā)明的目的在于，提供甲氧芐啶(TMP)的雜質(zhì)TMP-F的合成方法其特征如下: TMP-F的合成包括以下幾個(gè)步驟:
a.將3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(I)與丙烯腈，醇鈉混合，在醇類溶液中反應(yīng)得到3-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-(甲氧基甲基)丙烯臆(2)。
【權(quán)利要求】
1.一種甲氧芐啶雜質(zhì)5- (3-溴-4，5-二甲氧基芐基)嘧啶-2，4-二胺(TMP-F)的合成方法，其特征于:分以下幾個(gè)步驟合成: a.將3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(I)與丙烯腈，醇鈉混合，在醇類溶液中反應(yīng)得到3-(3-溴-4，5- 二甲氧基苯基)-2-(甲氧基甲基)丙烯臆(2)；
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲氧芐啶的雜質(zhì)TMP-F的合成方法，其特征在于:所述步驟a中的反應(yīng)溫度為-5-40°C，反應(yīng)時(shí)間為1-80小時(shí)，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(I)與丙烯腈的摩爾投料比為1: 1-5，與醇鈉的摩爾投料比為1:1_30。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲氧芐啶的雜質(zhì)TMP-F的合成方法，其特征在于:所述步驟b中使用的醇鈉選自:甲醇鈉、乙醇鈉，優(yōu)選甲醇鈉；使用的醇類溶劑選自:甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，優(yōu)選甲醇。
4.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲氧芐啶的雜質(zhì)TMP-F的合成方法，其特征在于:所述步驟b中的反應(yīng)溫度為0-100°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5-6 h，3-(3-溴-4，5- 二甲氧基苯基)_2_ (甲氧基甲基)丙烯腈(2)與醇鈉的摩爾投料比為1:1_20，與碳酸胍的摩爾投料比為1:0.5-20。
【文檔編號】C07D239/49GK103601688SQ201310599182
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月25日
【發(fā)明者】管玫, 吳勇, 海俐, 米潔, 李曉岑 申請人:四川大學(xué)