一種非布索坦的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種非布索坦的合成方法，主要包括：1)以式Ⅱ化合物4-羥基硫代苯甲酰胺為原料，通過(guò)環(huán)化反應(yīng)制備得到式Ⅲ化合物；2)使式Ⅲ化合物發(fā)生親核芳香取代反應(yīng)，得到式Ⅳ化合物；3)使式Ⅳ化合物發(fā)生取代反應(yīng)，得到式Ⅴ化合物；4)使式Ⅴ化合物發(fā)生氰基化反應(yīng)，得到式Ⅵ化合物；5)使式Ⅵ化合物發(fā)生水解反應(yīng)，得到式Ⅰ化合物非布索坦。本發(fā)明的制備方法具有工藝簡(jiǎn)單、適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，所合成的產(chǎn)品非布索坦具有純度高、收率高的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種非布索坦的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗痛風(fēng)藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種非布索坦的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]痛風(fēng)的發(fā)生是由于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過(guò)多及腎臟清除能力下降，尿酸體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及各臟器沉積。因此，痛風(fēng)的治療通常采取的手段是:促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當(dāng)措施改善相關(guān)癥狀。
[0003]體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶(XOR)的作用下生成黃嘌呤，再進(jìn)一步生成尿酸，抑制該酶的活性可以有效的減少尿酸的生成。非布索坦為目前世界上最新研制的XOR抑制劑，其通過(guò)高度選擇性地作用于該氧化酶，減少體內(nèi)尿酸合成，降低尿酸濃度，從而有效治療通風(fēng)疾病。
[0004]非布索坦的化學(xué)名為:2_[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸；分子式=C16H16N2O3S ;分子量:316.3748。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(I )表示:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種非布索坦的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述非布索坦的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟: 1)制備2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽: 按照質(zhì)量體積比為I~2kg:5~6L的比例，將式II化合物4-羥基硫代苯甲酰胺溶解于無(wú)水乙醇中，邊攪拌邊升溫至70~80°C，在升溫的過(guò)程中向體系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯回流反應(yīng)3~5h，待反應(yīng)結(jié)束后，將體系溫度降至10~20°C，攪拌析晶，過(guò)濾，熱風(fēng)烘干，得到式III化合物； 其中，式II化合物與2-氯乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1:1~1.2 ; 2)制備2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯: 將步驟I)得到的式III化合物和烏洛托品按摩爾比為1:0.5~2.5的比例混合均勻，備用； 在室溫下，將硫酸和磷酸攪拌混合均勻，再在混合溶液中加入五氧化二磷，邊攪拌邊加熱，待反應(yīng)體系溫度升至70~90°C時(shí)，向體系中加入上述混合物，控制體系溫度為90±5°C，回流反應(yīng)5~6h后，將體系溫度降至70°C向其中滴加溶劑量2~3倍的純凈水以終止反應(yīng)，滴加完畢后將體系溫度降至10~20°C，繼續(xù)攪拌5h，離心分離，用水洗至pH =5~7，熱風(fēng)烘干，得到式IV化合物； 其中硫酸、磷酸和五氧化二磷的用量比為1L: 10~30L:1~3.5kg ；3)制備2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯: 在避光條件下，按照質(zhì)量體積比為I~2kg:6~IOL的比例，在攪拌條件下將步驟2)得到的式IV化合物加入DMF中，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)體系溶清，然后向體系中按照質(zhì)量比為18~22:1~2的比例加入無(wú)水碳酸鉀和碘化鉀，避光反應(yīng)并升溫；在升溫的過(guò)程中，按照質(zhì)量體積比為I~2kg: 0.6~0.8L的比例，將鹵代異丁烷和DMF混合，得到的鹵代異丁烷/DMF溶液，避光放置；當(dāng)體系溫度升至70±5°C后，在避光條件下將鹵代異丁烷/DMF溶液滴加入反應(yīng)體系中，滴加完畢后在70±5°C下保溫反應(yīng)5~7h，反應(yīng)結(jié)束后趁熱過(guò)濾反應(yīng)液，收集濾液并將其降至室溫，再繼續(xù)用鹽水降至-5~5°C后，攪拌析晶至少6h，過(guò)濾，熱風(fēng)烘干，得到式V化合物； 4)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯: 將乙酸和乙酸酐按照體積比為22~27:1~2的比例攪拌混合均勻，再向混合溶液中加入步驟3)得到的式V化合物，其中混合溶液和式V化合物的體積質(zhì)量比為10~12L:1 ~2kg ； 攪拌并升溫至反應(yīng)體系溫度為45°C后，向反應(yīng)體系中加入質(zhì)量比為I~2:1.2~1.7的鹽酸羥胺和無(wú)水乙酸鈉，其中鹽酸羥胺和無(wú)水乙酸鈉的總質(zhì)量與式V化合物的質(zhì)量比為I ~1.2:1 ~1.3 ; 繼續(xù)攪拌并升溫至100~110°C，回流反應(yīng)3~5h后，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)體系降溫至10~20°C，再向其中加入混合溶劑量3~4倍量的純凈水，打漿攪拌5~6h，離心分離，熱風(fēng)烘干，得到式VI化合物； 5)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸: 在攪拌條件下，向四氫呋喃中加入式VI化合物，再加入無(wú)水乙醇，其中四氫呋喃、式V化合物和無(wú)水乙醇的用量比例為50L:25kg:100L ； 繼續(xù)攪拌升溫至反應(yīng)體系溫度為60~70°C時(shí)，按照VI化合物和氫氧化鈉溶液的體積質(zhì)量比為3~4L:1~2kg的比例向體系中滴加lmol/L的氫氧化鈉溶液，繼續(xù)回流反應(yīng)，待反應(yīng)液澄清后，再向反應(yīng)體系中倒入氫氧化鈉體積0.16倍量lmol/L的鹽酸；然后降溫至30~40°C，再以20L/h的滴加速度向體系中滴加堿液體積0.84倍量的lmol/L的鹽酸，滴加完畢后，攪拌析晶3~5h，過(guò)濾，用蒸餾水洗至pH = 5~7，熱風(fēng)干燥，得式I化合物非布索坦。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中2-氯乙酰乙酸乙酯的加入分兩次進(jìn)行，首先在體系溫度升至70~75°C時(shí)，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯總質(zhì)量的1/3，同時(shí)停止外浴加熱，待回流反應(yīng)穩(wěn)定后，外浴加熱至體系溫度達(dá)到80°C時(shí)，再向反應(yīng)體系中滴加完剩余的2-氯乙酰乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中化合物II和烏洛托品的混合物分多次加入反應(yīng)體系中，每次添加5kg，間隔時(shí)間無(wú)限制，以控制溫度為原則。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中鹵代異丁烷為溴代異丁烷或者氯代異丁烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中鹵代異丁烷/DMF溶液的滴加速度為40L/h。
【文檔編號(hào)】C07D277/56GK103910695SQ201410167928
【公開日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2014年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月24日
【發(fā)明者】李強(qiáng), 劉睿斌, 劉俊敏, 李 榮, 程鵬, 王翔, 李飛 申請(qǐng)人:重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司