達(dá)比加群酯的一種新中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了達(dá)比加群酯的一種新的中間體形式，即式V-A所示的3-[[[2-[[[4-[[乙氧基]亞胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的鹽，該類鹽純度和穩(wěn)定性良好，可長期貯存和作為工藝中間體或起始原料使用，而且在制備后續(xù)中間體及達(dá)比加群酯時(shí)，反應(yīng)操作簡便，產(chǎn)品純度高，有利于工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說明】達(dá)比加群酯的一種新中間體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥學(xué)和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及抗凝血藥達(dá)比加群酯的一種新中間體，這種新中間體的制備方法以及其用于制備達(dá)比加群酯的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]近年來，心腦血管疾病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重危害人類健康，其中，血栓或栓塞導(dǎo)致的相關(guān)疾病是當(dāng)前導(dǎo)致殘疾和死亡的首要因素。血栓及其并發(fā)癥的防治已成為世界醫(yī)學(xué)界面臨的重要課題?？鼓幬锟捎行Ц纳坪皖A(yù)防血栓導(dǎo)致的心腦血管疾病，降低死亡率，因而相關(guān)藥物的研究開發(fā)已成為心血管疾病治療的熱點(diǎn)。
[0003]半個(gè)多世紀(jì)來，抗凝血藥物主要由維生素K拮抗劑和肝素類物質(zhì)組成。其中華法林(Warfarin)是臨床上唯一一個(gè)口服有效的維生素K拮抗劑和唯一一個(gè)獲準(zhǔn)長期應(yīng)用的抗凝血藥物。華法林盡管有效，但也會(huì)帶來嚴(yán)重甚至致死性的出血風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，因藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異性大，藥物相互作用復(fù)雜，且易受到飲食的影響，臨床上難以正確、簡便地確定給藥劑量，須頻繁進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)，依從性差；另外，其起效較慢、治療窗較窄。而肝素類物質(zhì)因需注射給藥，故常被限用于住院患者或短期預(yù)防靜脈血栓栓塞；肝素的臨床應(yīng)用時(shí)同樣需要進(jìn)行凝血功能檢測(cè)，其副作用包括誘發(fā)血小板減少及骨質(zhì)疏松等。因此，臨床急需新的、更安全的、用藥更簡便的口服抗血凝藥物。
[0004]

【權(quán)利要求】
1.一種式V-A所示的化合物，
其中，η的取值在I至3 ;Α選自pKa大于-2的酸。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A包括磷酸，草酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，乙醇酸，L-扁桃酸，D-扁桃酸，DL-扁桃酸，L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，L-蘋果酸，D-蘋果酸，DL-蘋果酸，L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸，內(nèi)消旋酒石酸，馬來酸，苯甲酸，4-羥基苯甲酸，苯乙酸，煙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸或乙酰水楊酸；優(yōu)選草酸、苯甲酸、富馬酸、磷酸或檸檬酸。
3.一種權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，該方法包括: (1)、將化合物IV或其鹽與乙醇混合，在氯化氫的作用下轉(zhuǎn)化為亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1 ； (2)、用堿將亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1轉(zhuǎn)化為亞胺酸乙酯V； (3)、將亞胺酸乙酯V和相應(yīng)的酸A溶于適宜的溶劑中，析出固體，分離析出的固體； (4)、可選的，將分離的固體進(jìn)行干燥，或進(jìn)一步純化后再干燥；
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟(2)中，堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺的水溶液；步驟(3)中，A選自pKa大于-2的酸。
5.權(quán)利要求4所述的方法，步驟(3)中，A包括磷酸，草酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，乙醇酸，L-扁桃酸，D-扁桃酸，DL-扁桃酸，L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥?自酸，富馬酸，L-蘋果酸，D-蘋果酸，DL-蘋果酸，L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸，內(nèi)消旋酒石酸，馬來酸，苯甲酸，4-羥基苯甲酸，苯乙酸，煙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸或乙酰水楊酸；優(yōu)選草酸、苯甲酸、富馬酸、磷酸或檸檬酸。
6.一種權(quán)利要求1所述的化合物制備脒化物III或其鹽的方法，該方法包括:將亞胺酸乙酯鹽V-A與氨試劑反應(yīng)。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中氨試劑包括氨水、氨的乙醇液、碳酸銨、氯化銨、乙酸銨。
8.一種亞胺酸乙酯鹽，選自，一種式V-2所示的亞胺酸乙酯草酸鹽，
一種式V-3所示的亞胺酸乙酯二草酸鹽，
一種式V-5所示的亞胺酸乙酯苯甲酸鹽，
一種式V-6所示的亞胺酸乙酯富馬酸鹽，
一種式V-7所示的亞胺酸乙酯磷酸鹽，
一種式V-8所示的亞胺酸乙酯檸檬酸鹽，
9.權(quán)利要求8所述的鹽，其中，所述式V-2所示的亞胺酸乙酯草酸鹽具體為亞胺酸乙酯草酸鹽晶型A，使用CuKa源，其粉末X-射線衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.0°±0.2M5.7°±0.2°、.16.3?！?.2M9.2?！?.2。、22.5?！?.2。、23.8?！?.2。； 所述式V-3所示的亞胺酸乙酯二草酸鹽具體為亞胺酸乙酯二草酸鹽晶型A，使用CuKa源，其粉末X-射線衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.7°±0.2。、5.0°±0.2°、.5.8°±0.2°、9.3°±0.2M9.5°±0.2°、25.3°±0.2°。
10.權(quán)利要求8或9所述亞胺酸乙酯鹽的制備方法，該方法包括: (1)、將化合物IV或其鹽與乙醇混合，在氯化氫的作用下轉(zhuǎn)化為亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1 ； (2)、用堿將亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1轉(zhuǎn)化為亞胺酸乙酯V; (3)、將亞胺酸乙酯V和相應(yīng)的酸溶于適宜的溶劑中，析出固體，分離析出的固體， 當(dāng)所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯草酸鹽V-2時(shí)，亞胺酸乙酯V與草酸的投料摩爾比為 1:0.8 至 1:1.5， 當(dāng)所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯二草酸鹽V-3時(shí)，亞胺酸乙酯V與草酸的投料摩爾比為 1:1.8 至 1:2.5， 當(dāng)所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯苯甲酸鹽V-5時(shí)，亞胺酸乙酯V與苯甲酸的投料摩爾比為1:1至1:3.5， 當(dāng)所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯富馬酸鹽V-6時(shí)，亞胺酸乙酯V與富馬酸的投料摩爾比為1:1至1:3.5， 當(dāng)所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯磷酸鹽V-7時(shí)，亞胺酸乙酯V與磷酸的投料摩爾比為 1:1 至 1:3.5， 當(dāng)所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯檸檬酸鹽V-8時(shí)，亞胺酸乙酯V與檸檬酸的投料摩爾比為1:1至1:3.5 ; (4)、可選的，將分離的固體進(jìn)行干燥，或進(jìn)一步純化后再干燥。
11.權(quán)利要求10所 述的方法，其中， 步驟(2 )中，堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺的水溶液，優(yōu)選碳酸鈉水溶液，碳酸鉀水溶液或三乙胺水溶液； 步驟(3)中，適宜的溶劑包括乙醇，二氯甲烷，丙酮。
12.—種權(quán)利要求8或9所述亞胺酸乙酯鹽制備脒化物III或其鹽的方法，該方法包括:將權(quán)利要求8或9所述亞胺酸乙酯鹽與氨試劑反應(yīng)。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中氨試劑包括氨水、氨的乙醇液、碳酸銨、氯化銨、乙酸銨，優(yōu)選氨水。
14.權(quán)利要求12所述的方法，在反應(yīng)體系中加入另一種酸，包括對(duì)甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸。
15.權(quán)利要求12所述的方法，進(jìn)一步包括將所得的脒化物III或其鹽與氯甲酸正己酯反應(yīng)得到達(dá)比加群酯I。
16.—種式V所示的化合物，
17.—種權(quán)利要求16所述化合物V的制備方法，該方法包括: (1)、將化合物IV或其鹽與乙醇混合，在氯化氫的作用下轉(zhuǎn)化為亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1 ； (2)、用堿將亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1轉(zhuǎn)化為亞胺酸乙酯V。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK104177337SQ201410202121
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月28日
【發(fā)明者】陳洪, 杜全勝, 趙永龍, 李芳群, 徐同利, 曾琴, 向志祥 申請(qǐng)人:西藏海思科藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司